ÉTUDE SYNTHÉTIQUE DE LA LEUCOCYTOSE DANS LES INFECTIONS

qui ont reçu des cultures de streptocoque ; Dominici' dans l'infection éberthienne.

De même que chez l'homme, ce stade de mononucléose est plus ou moins précoce et plus ou moins important, selon la nature du virus et aussi selon la réceptivité de l'animal; c'est ainsi que, d'après Dominici, beaucoup plus important que de coutume dans l'infection éberthienne, il est à son maximum dans l'inlection vaccinale expérimentale du lapin. Dans ce dernier cas, en effet, on observe bien comme toujours un stade de polynucléose, mais celui-ci est passager et disparaît au 6'' jour pour faire place à la mononucléose.

D'après Lacapère, la phase de mononucléose, qui est toujours une réaction tardive, semble se décomposer en deux périodes : la première où l'augmentation des leucocytes mononucléaires porte surtout sur les lymphocytes, la seconde qui est caractérisée par la présence en excès des grands leucocytes mononucléaires ou macrophages.

D'après Dominici et Lacapère, la mononucléose peut encore s'accompagner de l'apparition de formes leucocytaires qui n'existent pas normalement dans le sang, de myélocytes neutrophiles et basophiles.

Au moment de la convalescence, l'équilibre leucocytaire normal se rétablit, et l'on constate en général la réapparition des leucocytes éosinophiles. Tantôt ceux-ci reviennent simplement à leur taux normal, tantôt il y a une véritable ci'ise éosinophilique, comme dans la convalescence de certaines maladies infectieuses de l'homme. Achard et Loeper ont observé ce fait à la suite des infections charbonneuse, diphtérique et éberthienne ; Rey à la suite de l'infection streptococcique ; Dominici après l'inoculation de bacille d'Eberth peu virulent.

Ainsi chez l'animal, dans les infections expérimentales, nous voyons le plus souvent se produire, comme dans les infections spontanées humaines, de l'hyperleucocytose avec polynucléose ; à la fin de la maladie, de la mononucléose et, lors de la convalescence, de l'éosinophilie ; comme chez l'homme, d'ailleurs, quoiqu'à un moindre degré, la nature du virus modifie la formule et, à côté des infections à polynucléose, il y a place pour des infections à mononucléose (tuberculose, infection éberthienne, vaccine).

Dominici. Soc. de biologie, juin 1901.

GOO

LRS LEUCOCYTES A l'ÉTAT PATHOLOGIQUE.

L'élude des infeclions expérimentales nous permet enfin de connaître la formule leucocytaire du début des états infectieux; qui, presque toujours, nous échappe chez l'homme.

Rieder ^ a montré que le stade d'ivyperleucocytose est précédé d'une diminution passagère du nombre des leucocytes. Cette hypoleucocytose initiale est bien mise en évidence dans les expériences de Werigo^, qui montre que dans l'infection pneumococcique, comme dans l'infection charbonneuse expérimentale, l'injection de la culture microbienne est tout d'abord suivie d'une diminution du nombre des leucocytes dans les vaisseaux périphériques, diminution éphémère qui, par suite, passe le plus souvent inaperçue. Il semble que les leucocytes se soient réfugiés dans les organes profonds, dans le foie en particulier, où l'on voit, sept minutes après l'injection de bactéridies dans les veines du lapin, les polynucléaires lutter contre l'envahissement microbien.

Achard et Loeper constatent aussi cette hypoleucocytose à la suite de l'inoculation des microbes les plus variés, pneumocoque, streptocoque, staphylocoque, proteus, colibacille, bacille de Lœfïler, etc.

Cette hypoleucocytose semble se faire au détriment des leucocytes polynucléaires dont le taux s'abaisse momentanément ; à la suite de l'injection dans les veines du cobaye, d'une émulsion de culture cholérique dans du bouillon, Levaditi^ voit que, 5 minutes après l'injection, les leucocytes polynucléaires ont à peu près complètement disparu et que le sang ne renferme plus que des lymphocytes. Dominici, Lacapère, signalent des faits analogues, le premier dans l'infection expérimentale par le bacille d'Eberth, le second dans l'infection qui suit l'inoculation de bacilles tuberculeux, soit dans les veines, soit dans le péritoine du lapin.

Le stade d'hypoleucocytose ne fait défaut que lorsque l'inoculation a été faite à des animaux vaccinés au préalable contre le virus qu'on leur inocule.

Les produits de sécrétion des bactéries déterminent des effets très analogues à ceux que déterminent les bactéries elles-mêmes ; c'est

1 RiEDEii. Beitrâge fiir Kenntniss. d. Leucocjtose, Leipzig, 1892.

- Wérigo. Les globules blancs protecteurs du sang. Ann. de l'Inslilut Pasteur, 18'J2.

3 Lavadhi. La leucocylose et ses çjranulalions. Paris, 1902. Naud, édit.

MÉCANISME PATHOGÉNigUE DES LEUCOCYTOSES INFECTIEUSES.

ainsi que, d'après Besredka, la toxine diphtérique amène tout d'abord une hypoleucocytose très passagère, difficile à surpendre, portant sur les leucocytes polynucléaires, puis une hyperleucocytose progressive, bientôt suivie d'une mononucléose tardive. Pour les toxines, d'ailleurs, encore plus que pour les bactéries, le degré de la leucocytose varie singulièrement, selon la dose et la toxicité de la toxine injectée, selon la susceptibilité de l'animal. La plupart des protéines microbiennes sont douées cependant, comme les microbes, de propriétés chimiotaxiques positives. C'est ainsi que la pyocyanine retirée du bacille pyocyaniqvie par Buclmer, détermine une leucocytose considérable, comme l'a vu ce dernier et comme l'a confirmé Rieder.

§ V. — Mécanisme patliog-énique des leucoeytoses infectieuses.

L'étude des leucoeytoses expérimentales, comme celles des maladies infectieuses humaines, montre donc que la formule sanguine, au cours des infections et intoxications, passe en général par des stades successifs, dont quelques-uns peuvent être éphémères et, par suite, rester inaperçus, mais qui manquent rarement, lorsqu'il s'agit tout au moins d'une infection curable. Ces quatre stades, hypoleucocytose^ polynucléose^ mononucléose, e'osinophilie, constituent, pour ainsi dire, la formule hémoleucocytaire générale de l'état infectieux ^

Le mécanisme pathogénique de ces diverses réactions a soulevé de nombreuses hypothèses, dont nous allons donner un aperçu sommaire.

Hypoleucocytose initiale. — Deux théories cherchent à expliquer l'hypoleucocytose qu'on observe au début de la plupart des infections humaines ou expérimentales.

La première, qui a été soutenue par Lôwit- prétend qu'à la suite de la pénétration brutale des microbes ou des toxines dans le torrent circulatoire, il se produit une destruction d'un grand nombre de leucocytes, en particulier des leucocytes polynucléaires. Cette leu-

' LoEPER. La formule leucocytaire des infections et intoxications. Arc/t. de parasil., t. VI, n° 4, p. '.m.

- LowiT. Studien z. Pliys. und. l'ulh. des Blutea., 1892.

LES LEUCOCYTES A l'ÉTAT PATHOLOGIQUE.

colyse n'a pas été en général constatée par les hématologistes, ce qui ruine la théorie de Lôwit ; Lacapère dit cependant qu'à la suite d'injection de microbes dans les veines du lapin, il a vu dans le sang des amas de polynucléaires en voie de désintégration ; le noyau encore bien coloré était entouré d'un amas protoplasmiqiie diftluant dans lequel on aperçevait des granulations amphophiles colorées en rose vif.

Pour les partisans de la deuxième théorie, l'hypoleucocytose initiale n'est qu'apparente, le nombre total des leucocytes du sang n'est ni augmenté, ni diminué, la répartition des leucocytes dans les vaisseaux seule se trouve modifiée (Schultze).

Les recherches de MetchnikofF, de Werigo, de Goldscheider et Jacob, ont montré qu'à la suite de la pénétration de substances irritantes dans le sang, il se produit une véritable répulsion des leucocytes polynucléaires qui se réfugient dans les organes profonds : dans la rate et surtout dans le foie, à la suite d'inoculation de bactéridie charbonneuse dans les veines du lapin (Wérigo) ; dans les capillaires du poumon (Goldscheider et Jacob).

On peut se demander, en s'appuyant sur les expériences de Werigo, si l'hypolevicocytose apparente ne lient pas simplement à ce fait, que les microbes s'accumulant dans les capillaires des parenchymes très rapidement, les leucocytes sont attirés par leur influence chimiotaxique et émigrent dans les capillaires viscéraux ; l'intensité des phénomènes de phagocytose constatés par Wérigo dans le foie, 5 minutes après l'injection de bactéridie charbonneuse est en faveur de cette hypothèse.

Les lymphocytes du sang, comme le fait remarquer Levaditi, ne semblent pas subir la même chimiotaxie négative que les polynucléaires, ils persistent dans le sang périphérique dont la formule se trouve ainsi modifiée.

2" Hyperleucocytose avec polynucléose. — Pour Schultze, cette hyperleucocytose n'est, comme la leucopénie initiale, qu'une apparence ; elle tiendrait à ce que les leucocytes accumulés au stade précédent dans les capillaires profonds, émigrent dans les capillaires superficiels.

La théorie de Schultze est inexacte ; il suffit d'examiner la richesse

MÉCANISME PAÏHOGÉiNIQCE DES LEUCOCVTOSES INFECTIEUSFS.

en leiicocyles des capillaires centraux et périphériques, pour voir qu'il y a bien une augmentation réelle du nombre des leucocytes. Cette augmentation pourrait s'opérer, d'après Buchner et Kœmer, directement dans le courant sanguin. Les auteurs en veulent pour preuve les amas de leucocytes polynucléaires déjà signalés dans ce cas par Everard Demooret Massart, Goldsclieider et Jacob.

Pour Goldsclieider et Jacob, ces amas ne seraient autre chose que des thrombus leucocytaires en circulation dans le sang.

La théorie de Schwer et Lôwy, qui veut que les polynucléaires naissent des leucocytes diapédèsés et collectés déjà au niveau des foyers inflammatoires, ne saurait être discutée longtemps ; elle ne saurait d'ailleurs rendre compte d'un grand nombre de leucocyloses qui peuvent exister sans qu'il y ail aucun foyer de leucocytose locale.

La plupart des expérimentateurs se rallient à l'opinion d'Ehrlich, de Metchnikofî, et attribuent l'hyperleucocytose polynucléaire à l'action chimiotaxique des microbes et des diverses substances en circulation dans le sang.

L'observation montre, en outre, que le processus est d'ordre beaucoup plus général et peut se produire sous l'influence de facteurs très divers. Buchner a vu que certains principes résultant de la destruction des tissus, ou de la transformation des albuminés, jouissent des mêmes propriétés chimiotaxiques que les toxines ; les albumines elles-mêmes, certains extraits organiques jouissent de la même propriété.

La chimiotaxie elle-même ne suffît pas à expliquer le mécanisme de l'hyperleucocytose; il n'y a pas seulement issue des leucocytes polynucléaires ou mononucléaires hors des organes hématopoïétiques, il y a, avant tout, excitation des organes hématopoïétiques, qui produisent une plus grande quantité de leucocytes. L'étude de ces organes nous fournira des preuves multiples de leur suractivité fonctionnelle ; elle nous montrera, en outre, que les divers organes hématopoïétiques ne réagissent pas tous de la même façon au môme moment et sous les mêmes influences, mais que selon la nature du virus, selon son degré d'activité, selon l'époque de la maladie, la réaction porte de préférence sur les organes lymphoïdes ou sur les organes myéloïdes.

LES LEUCOCYTES A l'ÉTAT PATHOLOGIQUE.

3" Mononucléose. — La mononucléose qui succède à la polynucléose semble résulter, comme celte dernière, d'une suractivité de certains organes hématopoïétiques.

Ehrlich, qui admet que cette mononucléose provient de l'Iiyperactivité des ganglions lymphatiques, la désigne sous le nom de leucocytose passive, voulant dire par là que les leucocytes de celte variété, n'étant pas doués de mouvements amiboïdes comme les leucocytes polynucléaires, ne pénètrent pas dans le sang en vertu de leur activité propre (leucocytose active), mais passivement, parce qu'ils sont déversés en excès dans le sang.

Celle distinction d'Ehrlich ne repose peut-être pas sur des bases aussi solides qu'elle le paraît ; nous savons aujourd'hui que dans les infections à mononucléose, il s'agit souvent de grands mononucléaires, de macrophages, par conséquent de cellules mobiles, aptes à subir une action chimiotaxique de la |parl des microbes, comme les leucocytes polynucléaires.

Il faudrait distinguer à ce point de vue, d'ailleurs, la mononucléose relative que l'on observe au stade initial d'hypopolynucléose et la mononucléose absolue, que l'on voit dans les cas d'hyperleucocylose ; la seconde seule, qui traduit un processus de réaction, mérite en réalité d'être appelée mononucléose.

Ainsi, la formule leucocytaire à mononucléaire de la fièvre typhoïde à sa période d'état, est plutôt une hypopolynucléose qu'une mononucléose ; elle ne devient véritablement une mononucléose qu'aux approches de la convalescence.

Nous verrons dans la suite quelle signification palhogénique on peut attribuer à cette mononucléose, qui contribue certainement à assurer la police de la circulation sanguine, mais dont le rôle principal semble être la production des antitoxines et l'établissement de l'immunité.

On doit se demander, enfin, si l'hypoleucocytose avec mononucléose relative, qui s'observe dans certains états infectieux, n'est pas due à la dilution sanguine par le plasma interstitiel et par la lymphe, qui, en augmentant la masse du sang, diminue le nombre relatif des polynucléaires, sans modifier celui des mononucléaires apportés par la lymphe.

RAPPOriT ENTHE LA FORMULE LEUCOCYTAIRE ET l'ÉVOLUTION DE LA MALADIE. 605

ÉosiNOPHiLiE. — Le mécanisme de la genèse de celte éosinopliilie est encore très obscnr ; comme le fait remarquer Levaditi, le fait le plus net, sans parler de la diminution pendant l'infection et du slade d'augmentation dans la période de convalescence, est le balancement qui existe entre la leucocytose polynucléaire neuLrophile et l'éosinopliilie : comme si les principes chimiotaxiques qui attirent les neutrophiles repoussaient les éosinophiles et inversement (Levaditi).

Bien que les leucocytes éosinophiles possèdent la fonction phagocy taire, le moment même de leur apparition à la fin de la maladie montre que leur augmentation est liée à toute autre cause, peut-être à la résorption des déchets cellulaires, comme le suppose Levaditi ; pour Loeper, les éosinophiles, dont le protoplasma renferme, au dire de certains auteurs, des particules nutritives, auraient peut-être à celte époque critique de la maladie, un rôle dans la réparation des tissus.

§ VI. — Rai>port entre la formule leucocytaire et l'év^olution de l'infection. — Valeur pronostique des leucocytoses.

La conception moderne sur le rôle des phagocytes dans la défense de l'organisme avait conduit à admettre un rapport direct entre l'intensité de la leucocytose et de la polynucléose et l'évolution favorable de la maladie.

Sadler, Rieder, Tchistowitch ont montré la gravité des cas de pneumonie dans lesquels le chiffre des globules blancs tombe au-dessous de la normale. Figenschau ' a vu que sur 42 pneumonies accompagnées d'hyperleucocytose polynucléaire, 6 cas seulement avaient été mortels, tandis que sur 8 cas de pneumonie sans hyperleucocytose ou même avec hypoleucocytose, 5 ont été suivis de mort. Dans les septicémies, la constatation d'une hypoleucocytose, au lieu de l'hyperleucocytose habituelle, entraîne de même un pronostic toujours fatal.

L'expérimentation mène à des conclusions identiques. Tchistowitch, Notta Coco ont vu que l'inoculation du pneumocoque au lapin détermine la leucopénie lorsque le microbe est très virulent, et l'hyperleucocytose intense lorsqu'il est atténué.

' Figenschau. Norsk. mag. for Lœgevidenskaben, mars 1902.

LES LEUCOCYTES A l'ÉTAT PATHOLOGIQUE.

L'étude de la formule sanguine, dans les étals pathologiques précités, nous montre aussi la signification favorable de la polynucléose. C'est ainsi cpie, d'après Besredka, le nombre des polynucléaires, très considérable dans le sang des individus atteints de diphtérie lorsque la maladie tend vers la guérison, est au contraire peu élevé et subit une diminution progressive dans les formes graves ; il tombe même au-dessous de la normale dans les cas mortels.

Si l'absence de leucocytose ou la leucopénie est un indice défavorable dans les infections qui, comme la pneumonie, la diphtérie, etc., s'accompagnent ordinairement d'hyperleucocytose et de polynucléose, il faut cependant se garder de conclure que le pronostic de la maladie est d'autant plus favorable que le degré de la leucocytose et de la polynucléose est plus élevé.

L'étude des courbes quantitatives et qualitatives de la leucocytose dans la pneumonie, la scarlatine, l'érysipèle, nous montre que la question est plus complexe. Dans la pneumonie, d'après Hayem, on compte 8 000 à 12 000 leucocytes dans les cas légers, 18 000 à 20 000 dans les formes moyennes, et un chiffre plus considérable dans les formes graves. On trouve de même^ dans l'érysipèle, 7 000 à 8 000 leucocytes dans les cas légers, 12 000 à 20 000 dans les cas graves. Dans la scarlatine, d'après KotschetkofF, le nombre des leucocytes serait de 10 000 à 20 000 dans les cas légers, 20 000 à 30 000 dans les cas moyens, plus de 30 000 dans les cas graves.

Des faits analogues s'observent dans certaines formes d'intoxication expérimentale. J. Nicolas et P. Courmont, dans l'intoxication rapide par des doses massives de toxine diphtérique, ont constaté souvent une hyperleucocytose extrêmement élevée, comme si l'organisme employait toutes ses forces pour réagir contre l'intoxication.

De ces statistiques, il résulte que Vintensifé de V hyperleucocytose est en rapport direct avec la gravité de la maladie.

Un rapport de même ordre s'établit entre le degré de la polynucléose et la gravité de la maladie. Dans la pneumonie, d'après Loeper, le chiffre des polynucléaires qui est de 85 p. 100 dans les cas moyens, s'élève progressivement et atteint 95 p. 100 dans les cas mortels. Il en est de même dans l'érysipèle et dans la scarlatine.

RAPPORT ENTRE LA FORMULE LEUCOCYTAIRE ET L'ÉVOLUTION DE LA MALADIE. 607

Si dans les infections qui s'accompagnent ordinairement de leucocytose polynucléaire, l'excès même de la réaction est un indice de gravité, il en est de même pour les maladies qui^ comme la fièvre typhoïde et la malaria, déterminent une mononucléose et, en général, une faible réaction leucocytaire ; ainsi, dans la fi^èvre typhoïde, d'après Rieder, Jez, Turck, une diminution rapide et très marquée du nombre des leucocytes serait l'indice d'une aggravation de la maladie, surtout si cette diminution du nombre des globules blancs s'accompagne d'une chute du nombre des lymphocytes, alors que la proportion de ceux-ci était élevée auparavant. Au contraire, suivant Nœgeli ^ l'augmentation précoce du nombre des lymphocytes est d'un pronostic favorable. Pourtant, dans cette maladie, il faut se rappeler que, comme l'ont signalé Courmont et Barbaroux, la formule hémoleucocy taire est sujette à d'assez grandes variations, et qu'on peut voir des cas mortels, aussi bien que certaines formes bénignes, présenter de l'hyperleucocytose. Il faut donc être réservé dans l'application de la formule leucocytaire au pronostic.

Dans la malaria, Rogers a noté que les cas légers s'accompagnent d'vme faible diminution du nombre des leucocytes, tandis que les cas graves, avec anémie intense, se traduisent par une leucopénie considérable, le nombre des globules blancs pouvant tomber au-dessous de 2 000 et même de 1 000.

Dans les maladies telles que la variole, qui ont pour formule régulière l'hyperleucocytose avec mononucléose, la loi pronostique est la même ; l'absence de réaction aussi bien que l'excès de réaction leucocytaire sont des indices de gravité.

Les formes hémorragiques de la variole s'accompagnent, en général, d'une réaction leucocytaire plus faible que les autres formes, et même on peut y voir de la leucopénie comme dans les observations de Verstrseten, de Pick, de Weil. Les formes suppurées s'accompagnent ordinairement d'une leucocytose plus marquée que la varioloïde. On doit aussi attribuer une signification pronostique à la chute brusque du nombre des leucocytes qui, dans certains cas, précède d'un jour la terminaison fatale. La diminution excessive des polynucléaires est encore d'un mauvais pronostic.

1 NoEGELi. Deut. Arch. f. klin. Med., t. LXVII, p. 279.

LES LEUCOCYTES A l'ÉTAT PATHOLOGIQUE.

La recherche des éosinophiles dans le sang des sujets atteints d'une maladie infectieuse sert aussi de base à l'établissement du pronostic. Nous avons vu, en efTet, que ces cellules disparaissent pendant la phase aiguë des infections pour reparaître et même augmenter au moment de la guérison ; Téosinophilie est un indice de convalescence. Quand les éosinophiles persistent au cours de la maladie, c'est une preuve que l'infection n'a pas une gravité excessive. Bowie a insisté sur la valeur pronostique des éosinophiles chez les scarlatineux. Picchi et Pieraccini, Nœgeli ont montré que dans la fièvre typhoïde, la persistance des éosinophiles au moment de l'acmé de la maladie, ou leur réapparition à la 2*^ ou S'' période sont d'un pronostic favorable.

On peut, d'une façon un peu schématique, résumer tous ces faits dans les proportions suivantes :

A. — Dans les maladies à hyperleucocytose ordinaire, il faut distinguer trois cas :

1° Infections très légères qui provoquent à peine une hyperleucocytose ;

2° Infections suraiguës qui empêchent toute réaction leucocytaire ;

3" Entre les deux extrêmes, toute la gamme des infections dans lesquelles la réaction leucocytaire existe et semble proportionnelle à la gravité de la maladie.

B. — Dans les maladies à hypoleucocytose habituelle, l'infection est d'autant plus sévère que la leucopénie est plus marquée.

On comprend assez facilement que dans les maladies qui d'ordinaire s'accompagnent d'hyperleucocytose, certaines formes suraiguës puissent se comporter, au point de vue de la formule hématologique, comme les maladies qui déterminent ordinairement de la leucopénie. Ne voyons-nous pas en clinique certaines formes très graves de pneumonie, d'érysipèle, de septicémie, etc., revêtir l'allure typhoïde et mériter, par leur apparence symptomatique, le nom d'état typhoïde qui leur est parfois donné ? Par suite de son excessive virulence, le microbe a paralysé toutes les réactions de défense organique, et s'est comporté comme les virus qui, par leur essence même — tel le virus typhique — annihilent d'emblée les puissances réactionnelles des organes hématopoïétiques.