CHAPITRE VI

ALCALOÏDES lil COLCHIQUE

COLCHICINE. i .ni. i. Il [CEINE

Le colchique, donl la variété la plus commune esl le Colchicvm ouluninale, vulgairement désigné sous des nom s très divers (tue-chien, narcisse d'automne, safran d'automne, safran sauvage, safran des prés, veilleuse, veillote, chenarde, etc.), contient un alcaloïde très toxique, la colchicine, el nu autre corps très voisin, la colchicéine.

Les autres variétés principales s ml : le Colchicîimvariegatum,C. montanum, C. neapolîtaniim, C. arenariiim, C. alpinum.

Fi.e. i»8. — Colchicum autuinnale.

LeC. aulumnale (\\^. Ii8 croîl dans les régions tempérées <\r l'Europe : on le trouve dans les prés humides. C'est une herbe vivace, donl le bulbe esl arrondi, charnu, blanchâtre à l'intérieur el enveloppé de tuniques msmbraneus :s noirâtres. L :s feuilles s ml vertes, glabres, uvales, lancéolées,

COLCBICINE 631

longues de 10 à 12 centimètres, larges de 2 centimètres 1/2 environ : les fleurs sont d'une belle couleur rose lilas, à tube long el grêle, à limbe <li\isé en six lobes oblongs lancéolés. Le fruit est une capsule triloculaire, trilobée, renfermantde petites graines arrondies.

Le principe actif du colchique est localisé dans le bulbe et surtout dans les semences, mais on en trouve aussi dans les Heurs et dans les feuilles.

Les propriétés toxiques du colchique sont connues dès la plus haute antiquité. Galien, Dioscoride. Pline signalent cette plante comme un poison violent ; Yhermodacte, d'après Planchon, n'était autre (pie le bulbe du C. variegatum; ce fut un médicament très employé et qui figura dans de nombreuses préparations usitées dans l'antiquité et au moyen âge.

Le principe actif du colchique, signalé en 1820 par Pelletier etGaventou, a été étudié par Hesse et Geiger, par Oberlin, par Laborde et Houdé.

Il v a eu en France quelques empoisonnements criminels par des préparations de colchique ; on a signalé plusieurs suicides et de nombreux accidents dus à l'emploi de préparations pharmaceutiques àbasede colchique, telles que le vin de colchique, le vinaigre de colchique, la teinture et l'alcoolature de colchique, les extraits de semences de bulbe '. Les préparationsde colchique, autrefois très en faveur contre l'asthme, les catarrhes, l'hydropisie et beaucoup d'autres affections, sont encore employées contre1 la goutte, les rhumatismes ; ce sont des médicaments assez dangereux dont l'usage doit être surveillé de près.

Les empoisonnements par la colchicine elle-même on! été jusqu'ici fort rare.-.

Doses toxiques. — La toxicité des préparations de colchique varie selon qu'elles ont été obtenue- avec les bulbes ou avec les semences. Celles-ci l'enferment jusqu'à 3 grammes de colchicine par kilogramme : la quantité de colchicine contenue dans les bulbes peut aussi différer selon les époques de la récolte et selon la manière dont ils ont été conservés : la dessiccation leur fait perdre une grande partie de leur activité. — Un accident mortel a été observé à la suite de l'ingestion d'une décoction faite avec ià 5 grammes de semences. La dose mortelle pour la colchicine parait être voisine de 7 à 8 centigrammes, et 4 à o centigrammes constitueraient déjà pour un adulte une dose dangereuse. 1 centigramme de colchicine en injection hypodermique tue un chien de taille ordinaire Pour la toxicité des préparations de colchique, on pourra consulter le tableau suivant, donné' par Pochette \Je

1 On trouvera un résumé de nombreuses observations d'empoisonnement par le colchique dans la thèse de A. Epagnou Dézille. f.tude médico-légale <lu colchique el de la colchicine. Paris, 1S89 (Tr. du Lab. de Toxicologie).

Colchique d'automne, Paris, 1876 . d'après lequel loi» grammes des préparations ci-dessous contiennent, en colcbicine :

Alcoolature de fleurs 0,06 à 0,08

Peinture de semences au cinquième 0,05 a o,06

Extrait de semences 0,20 ù 0,23

Alcoolature de bulbes O.oij m 0.06

Alcoolature de feuilli - 0,04 à 0,05

Teinture de bulbes 0,02 -.< 0,0 :

Vin de semences 0,005

Au sujet de la toxicité de ces préparations, on doil observer que le colchique est mi médicamenl dont les effets s'accumulent e( que de petites doses journellement ingérées détermineraient ;'i la longue des accidents

Symptômes. — Le bulbe du colchique a une saveur d'abord féculente, puis acre et amère : il produit une sensation de chaleur el de constriction ■ dans l'arrière-gorge ; la salivation est augmentée ; ces effets sont peu marqués avec les préparations telles que la teinture ou le vin de colchique.

L'action du colchique el de la colchicine est assez lente : les premiers accidents apparaissent environ trois heures après l'ingestion, plus vite avec les vins ou teintures, moins vite avec le bulbe. Ces accidents consistent en vomissements el diarrhées très intenses, avec violentes douleurs dans l'abdomen el à l'épigastre. Les déjections alvines ei stomacales sont mêlées de sang. Les mouvements respiratoires deviennent Faibles, ainsi que les battements cardiaques : on observe de la cyanose, un considérable abaissement de la température : la peau est froide el visqueuse ; l'urine esl presque totalement supprimée ; les malades éprouvent des crampes douloureuses, quelquefois aussi des tremblements et des convulsions tétauiques. La mort survient après vingt, trente ou quarante heures : parfois aussi, il s'étabbt une dysenterie chronique dont l'évolution lente amène la mort après un temps beaucoup plus long.

( in remarquera que, par plus d'un point, les >\ mptômes de I intoxication par le colchique ou la colchicine rappellent ceux que produit le choléra1'.

Les lésions trouvées à l'autopsie n'ont rien de bien caractéristique. La muqueuse intestinale, et surtout celle du duodénum, esl ramollie et injectée;

' Dans une affaire judiciaire que nous avons eu ù étudier il y a quelques années, — affaire dans laquelle on soupçonnait un empoisonnement parla colchicine, — la présence do l'alcaloïde dans les viscères n'étant pas absolument démontrée, cette ressemblance entre les symptômes du choléra el ceux de l'empoisonnement par la colchicine l'ut invoquée par la défense, el on dul reconnaître que l'hypothèse n'étai! pas sans présentei quelque vraisemblance.

COLGHICINE o:t:j

quelquefois même il n'y a pas de lésions appréciables : le cerveau el la moelle sont congestionnés : le cœur contient du sang noir, liquide ; la muqueuse de la vessie esl quelquefois injectée; les reins sont œdémateux. Butte Ami. d'hijfj. et de méd. /<:i/.. 1886, p. 347' a signalé particulièrement des ulcérations intestinales, dans le duodénum, ulcérations régulières, arrondies, à bords taillés à pic, d'une couleur jaunâtre ; ce caractère ne parait pas être constant : Vulpian, Pouchet, Rabuteau ne les ont pas observées el je n'ai pas eu non plus l'occasion de les constater.

Laborde et Houdé ont trouvé que la colchicine se localise dans le foie, le pancréas, la rate ; que le cœur el le sang n'en contiennent pas et qu'on a [ici ne à la retrouver dans les reins. Dans des expériences sur des chiens (Ann. d'hijg. (3), t, XV, p. 2311). nous avons retrouvé facilement la colchicine dans les vomissements, même lorsque l'animal ('tait empoisonné par la voie intraveineuse, facilement aussi dans l'urine et les reins, moins nettement dans le foie, difficilement dans l'estomac et l'intestin. La question de la localisation de la colchicine est loin d'être élucidée. — Dans une analyse toxicologique, on ne manquera pas de chercher la colchicine dans l'urine, si cela est possible.

La colchicine résiste assez bien à la putréfaction d'après les expériences de Daumenberg et les miennes. C'est ainsi que dans des expériences laites sur les chiens [Ann. d'Iii/y. (3), I. XV, p. 443;, j'ai pu retrouver assez nettement l'alcaloïde dans des cadavres de chiens empoisonnés avec Ht à 50 centigrammes par voie hypodermique, et avec 50 centigrammes par voie stomacale, chiens qui avaient été enterrés et exhumés cinq mois et demi plus tard.

Propriétés. — La colchicine a pour formule C^H^AzO5 (Houdé a donne' la formule C2SH21Az07) ; elle se présente généralement sous forme d'une' poudre jaune, amorphe ; à l'état de pureté complète, elle peut cristalliser en aiguilles blanches. Sa saveur est très amère : à l'état hydrate'' elle fond vers + 93°, à l'état anhydre, vers -f- llill". Elle se dissout difficilement et lentement dans l'eau ; elle est peu soluble dans l'éther et la benzine, soluble dans l'éther île pétrole, très soluble dans l'alcool et l'alcool amvlique. Son meilleur dissolvant, dans les recherches toxicologiques, est le chloroforme.

La solution aqueuse se trouble avec le temps, et il s'y forme de la colchicéine.

Elle a une réaction très faiblement alcaline ; les acides et les alcalis la dissolvent également bien ; les solutions s'altèrent promptemenl et deviennent jaunes.

Les sels sont solubles, et leurs solutions sont instables.

03t I RAITE DE l HIMIE TOXICOLOGIQUE

Extraction. — L'extraction de la eolchicine dans les viscères ne présente pas de grandes difficultés. On peul employer l'une quelconque des méthodes connues. Si l'on suit le procédé de Dragendorff, il faul remarquer que la eolchicine es) enlevée aux solutions acides par la benzine et le chloroforme. Mêmeobsen ation importante, si l'on emploie la méthode Stas- Otto ; une partie, et peut-être la totalité, de la eolchicine passe dans l'éther de l'épuisemenl en solution acide. — Pouchet et moi avons vérifié que l'éther de pétrole n'enlève aucune trace de eolchicine dans les solutions acides. — En résumé, dans la méthode de Stas-Otto, la eolchicine devrail être recherchée dans les produits de l'épuisemenl par lléther en solution acide, et on devrai! aussi examiner l'éther provenant de l'épuisemenl en solution alcaline.

Dans une recherche spéciale de eolchicine, on peul modifier 1res avantageusement le procédé général en opérant comme il suit: aeiduler par l'acide tartrique les matières broyées et additionnées d'alcool; évaporer dans le vide la solution alcoolique; traiter par l'éther de pétrole |i<>ur éliminer des matières grasses, traiter ensuite par le chloroforme qui enlève l'alcaloïde. Le résidu est ordinairement amorphe.

Réactions. — Parmi les réactifs généraux, l'induré de potassium ioduréesl très sensible solutions au I 2.">uuo : le précipité n'a pas de caractères spéciaux : l'iodure de bismuth et de potassium, l'acide phosphomolybdique précipitent égalemenl la eolchicine même en solution très étendue. (Le précipité produit par l'acide phosphomolvbdique fournil avec l'acide nitrique la même réaction caractéristique que la eolchicine elle-même ; voir plus loin. Le tanin précipite les solutions au 1 25000; le chlorure d'or, les solutions au 1 1000; le chlorurede platine, le sublimé, l'acide picrique, le ferrocyanure de potassium sont des réactifs peu sensibles.

La eolchicine ne réduit pas la liqueur de Feh/ing, mais la réduction a lieu lorsqu'on la chauffe au préalable avec de l'acide sulfurique dilué ; ce qui tend à faire considérer ce corps comme un gl side-alcaloïdé.

Le perchlorure de fer donne avec la eolchicine une coloration verte.

L'acide sulfurique monohydraté la colore en jaune citron.

Le sulfovanadate d'ammoniaque réactif de Mandelin donne avec la eolchicine une coloration verl olive assez intense, fugace, passant au brun violacé par l'addition de quelques gouttes d'eau. Quelques autres corps donnent aussi avec ce réactif des colorations vertes, par exemple la rhéine, l'arbutine, l'aloïne; le réactif suivant acide nitrique permet de distinguer facilement la eolchicine îles substances précitées.)

La réaction la plus importante de la eolchicine est celle de Y acide nitrique; elle s'effectue de différentes manière-..

CO Le II ici: SE 63S

L'acide nitriqu -dinaire produit une.coloration franchement violette;

l'acide nitrique un peu plus concentré que l'acide ordinaire, par exemple de densité 1,4, donne de meilleurs résultats; La coloration violette est fort intense; elle passe au rouge orangé lorsqu'on ajoute un peu de potasse. Si l'on dissout d'abord la colchicine dans une goutte d'acide sulfurique concentré et si l'on ajoute ensuite un petit cristal de nitrate de potasse, il se produit une coloration d'abord bleue, puis verte, j > n i - violette; on voit quelquefois simultanément les deux colorations verte et violette, le violet apparaissant sous forme d'une auréole qui entoure la teinte verte. Ces colorations sont fugaces; L'addition d'un peu de potasse fait apparaître une teinte rouge.

Ces réactions, surtout celle de l'acide de densité L,4,sonl très sensibles ; elles permettent de déceler sons difficulté 1 -">(i de milligramme.

Le sulfomolybdate (réactif de Frôhde donne une coloration jaune passant au vert olive.

L'eau de chlore précipite en jaun 'ange sale les solutions aqueuses

concentrées de colchicine; l'addition d'ammoniaque t';iil disparaître le précipité et le liquide restant est rouge orangé.

Eu présence de l'acide sulfurique et de L'acide oxalique, la colchicine fournil à froid une coloration jaune d'or; après chauffage en tube scellé, une coloration brun foncé tirant sur le rouge. La solution aqueuse du mélange ainsi obtenu, traitée par un alcali, nuis réacidifiée par L'acide acétique, abandonne un principe jaune soluble dan- Le chloroforme : ce corps se colore en rouge framboise par l'acide nitrique.

Expérimentation physiologique. — L'expérimentation physiologique ne peut que rarement être appliquée à une recherche toxicologique de colchicine : ce corps est peu toxique pour les grenouille.-, qui meurent, il est vrai, à la suite d'une injection de lu milligrammes, ou même moins, mais api l'un temps assez long. Des doses plus fortes, de 1 à 5 centigrammes, amènent parfois des contractions ' Joly : il est rare que l'on puisse disposer de quantités d'alcaloïde assez fortes pour tenter de semblables expériences. Des expériences de Vulpian ' ont montré que des chiens de petite taille sont tués à la dose de 2 centigrammes, et que 1 centigramme détermine des accident- passagers. Mais les symptômes que présentent les animaux d'expérience, consistant surtout en diarrhée et vomissements, n'ont rien de caractéristique, et les Lésions laissées par le poison voir plus haut sont elles-mêmes a—cz banales. Chez le lapin, les résultats ne sont pas plus favorables. En somme il existe tant de substances ayant une action drastique

■ Voy. Affaire R.. . p. 749.

036 TRAITÉ DE CHIMIE TOXIl OLOGIQUE

purgative analogue à celle de la colchicine, que l'expérimentation sur les animaux avec des résidus extraits d'un cadavre ne saurait fournir de résultai bien probant, surtout si 1 <>n n'a pas à >a disposition une quantité .1--.'/ considérable d'alcaloïde'.

Causes d'erreur. — Nous avons indiqué que l'acide nitrique il"il être considérée ne le meilleur réactif de la colchicine; les résidus cadavériques, contenant des ptomaïnes, ne fournissent en effet jamais, d'après nos

expériences, décoloration violette analogue à celle que d le la colchicine

Ogier el Minovici, v. p. 706 . On n'en saurai! dire autant de l'autre réactif, le plus important de la colchicine, le sulfovanadate d'ammoniaque; des résidus cadavériques nous ont quelquefois donné des teintes vertes ; 1 1 1; i— logues à celles qu'on observe avec la colchicine.

Daumenberg a fait remarquer qu'on peut extraire de la bière, en suivant le procédé de Stas ou celui de Dragendorff, une susbtance qui présente quelque analogie avec la colchicine, en ce sensqu'elle donne avec l'acide azotique, ou avec l'alcide sulfurique mélangé d'acide azotique, une coloration rouge ?). Dragendorff et aussi Daumenberg onl proposé deux méthodes pour séparer cette subtance de la colchicine : isolement par le chloroforme, dissnlution du résidu dans l'eau, précipitation de la colchicine par le tanin, décomposition du tannate par l'oxyde de plomb, traitement par l'alcool, filtralion, évaporation du liquide filtré, et essai, sur le résidu, des réactions spéciales de la colchicine; — on pourrait aussi dissoudre dans l'eau la solution chloroformique du mélange alcaloïdique, filtrer, agiter de nouveau avec duchloroformè, évaporer celui-ci. et recommencer deux ou trois fois la série de ces opérations : la substance extraite de la bière se sépare ainsi peu à peu et le résidu ne contient plus que la colchicine. — S'il ne se produit, avec la susbtance en question, en présence de l'acide azotique, qu'une coloration rouge, cette cause d'erreur ne parait pas bien sérieuse. Ajoutons que dans des essais pratiqués sur plusieurs échantillons de bière, nous n'avons, Pouchet et moi, obtenu aucun corps présentant des réactions analogues à celles de la colchicine.— On a dit que la colchicine avait été quelquefois ajoutée frauduleusement à la bière pour lui donner de l'amertume : il y aurait là une cause d'erreur importante à discuter dans un cas d'empoisonnement : je ne crois pas toutefois que l'addition de colchicine à la bière suit une pratique actuellement en usage.

COLCHICÉ IX K

La colchicéine, C"H''Az ',esl un alcaloïde très voisin de la colchicine i.

' Voy. Epagnou-Dézille. Thèse, Paris, 1889.

- D'après Johanny et Zeisel, la colchicine esi t'ëtlier méthylique île la colchicéine Mon. /. Ch., t. IX. p. 8(53 ; Bull. Soc. Chu,,. 3 , l. III. p. .

VERATRUM

Herlel ''ii a trouvé dans les bulbes frais de colchique, mais non dans les semences; certains auteurs prétendent qu'elle ne préexiste pas dans le colchique, mais qu'elle n'est qu'un résultat de la transformation de la colchicine, sous l'influence des agents employés pour l'extraction. Nous avons \ ii qu'elle se forme par l'action des acides étendus, ou de l'eau il>' baryte, mm- la colchicine.

La colchicéine, qui a une réaction plutôt acide, n'esl probablement pas un alcaloïde.

Elle est très peu soluble dans l'eau, cristallisable ; fil'' se dissout dans la benzine qui l'extrait en solution acide : elle est très soluble dan- le chloroforme.

La colchicéine, par elle-même, n'intéresserait guère le toxicologiste ; mai- on peut avoir cependant l'occasion de retrouver dan- des viscères de la colchicéine résultant de la transformation de la colchicine dan- l'économie, ou produite par l'action des réactifs emplovés pour l'extraction. 11 n'v aura en général aucun intérêt, dans une expertise, à distinguer la colchicéine de la colchicine: ces deux corps ont d'ailleurs les mêmes réactions.

La colchicéine en effet se colore on vert ou brun verdâtre par le perchlorure de fer; l'acide sulfurique concentré la dissout en jaune citron; l'addition d'un cristal de' nitrate de potasse produit une coloration verte, |iui- bleue, puis violette; l'acide nitrique de densité 1 . i- fournit une <■> «L iration violette passant rapidement au pourpre, assez fugace.