AC0N1TINE, ETC

L'aconitine est le plus important des poisons contenus dans diverses variétés d'aconits, plantes de la famille des Renonculacées, ordinairemenl rattachées aujourd'hui au geint' Delphinium. Les principales espèces sont : YAconitum napellus, très répandue en Europe : c'est la plus employée en médecine ; l'A. ferox, variété de la précédente; VA. Anlhora, l'A. cammarum, l'A. lycoctonum, l'A. Keterophyllum, l'A. paniculatum, YA.japonicum, etc.

Les aconits croissent dans les régions froides et tempérées. Ce sont des herbes vivaces à tige simple, à feuilles alternes, à fleurs hermaphrodites, jaunes ou bleues; Y aconit napel (fig. 73 et 74), très commun dans les régions montagneuses de la France, est souvent cultivé connue [liante de jardin. L' A. ferox est une espèce des montagnes de l'Inde. L'A. lycoctonum (A. tueloup' est une [liante très toxique, dont les propriétés sont connues depuis fort longtemps (Dioscoride). Les autres espèces sont moins importantes.

Les aconits renferment divers principes actifs, et notamment plusieurs alcaloïdes extrêmement toxiques; l'aconitine cristallisée est sans doute le plus violent poison qui existe.

Les produits vendus dans le commerce sous le nom d'aconitine sont bien loin d'avoir des propriétés identiques. C'est une des raisons qui rendent si dangereux et si infidèle l'emploi de cet alcaloïde comme médicament. Lorsqu'on parle d'aconitine. on ne devrait jamais négliger de préciser de quelle origine elle provient ; on devrait même indiquer la marque et le nom du fabricant. Sauf indication spéciale, nous désignerons ici, sous le nom d'aconitine, le produit le mieux défini, celui qui paraît être le [dus actif, c'est-à-dire Yaconitine cristallisée, qui a été très bien étudiée par Duquesnel.

En dehors de l'aconitine cristallisée, on trouve dans YA. ferox un alcaloïde voisin, la népaline; dans l'A. lycoctonum, la lycaconitine et Yacolyctine ; dans YA. napel, la napelline, Yhomonapelline, etc. 11 n'est pas sur

que toutes les bases qui onl été signalées dans les aconits \ préexistenl réellement : certaines d'entreelles peuvent résulterde transformations dues aux procédés d'extraction. D'après Dunstand et Umnev [Chem. Soc,

IL T.;. — Racine d'Aconil napcl.

t. LXI, ]>. 385), qui pour ces extractions se sont servis autant que possible de méthodes incapables de modifier les alcaloïdes, il existe dans VA. napel au moins quatre bases: d'abord, Vaconitine cristallisée ; puis, dans Les eaux-mères dont celle-ci ;> été séparée, la napelline et Vhomonapelline : enfin, par le chloroforme, ou retire une quatrième base, dénommée aconine. Uisoaconitine est une base qui semble résulter de la transformation de certains sels il aconitine, par exemple sous l'influence de la chaleur

alcaloïdes des aconits

Dunstand el Carr. Chem. Soc, t. I.XV. p. 290 . La pseudo-aconitine, extraite de MA . ferox, étudiée par Wright, est un alcaloïde qui parait avoir porté plusieurs noms (napelline de \\ iggers, acro-aconiline de Ludwig,

Fig. 7 t. — Aconit napol.

pseudo-aconitine, etc.). La japaconiline, extraite del'A. du Japon, est considérée par certains auteurs comme identique à la pseudo-aconitine. Le produit désigné par Graves sous le nom de picro-aconiline ne serait autre chose que l'isoaconitine impure Dunstand et Harrison. Chem. Soc, t. LXY. p. I7i . D'après Ehrenberg et Purfiirst ./. /'. prakt. Chem. cl . I. XLY. p. 604 , la matière appelée dans le commerce aconitine amorphe est un mélange de napelline, de picro-aconitine el d'aconitine. L'aconelline. autrefois décrite par Smith, est peut-être identique à la picro-aconitine. L'aconine, apoaconitine sont des produits de transformation de l'aconitine. Parmi toutes ces bases, nous nous occuperons surtout de l'aconitine. et en particulier de l'aconitine dite cristallisée.

L'aconitine existe dan.-- les diverses parties des aconits, fleurs, feuilles, tige, racine. D'après Zinoffski, la dose d'alcaloïde est minima dans les tiores et maxima dans les fleurs Pharm. Journ. Trans. (3), t. IV. p. 616). L00 grammes de racines fraîches d'aconit napel, qui correspondent

654 TRAITÉ DE CHIMIE T0XIC0L0GIQ1 E

à :>u grammes de racines sèches, renfermenl environ o-'.ui d'aconitine (Duquesnel).

L'aconit el l'aconitine sonl fréquemment employés en médecine. L'aco-

niiii ristallisée s'ordonne à la dose de I 10 à 1 i de milligramme.

L'une di •> préparations les plus connues est 1 alcoolature de racine d'aconit, macération de Util grammes de racine Fraîche avec Hhi grammes d'alcool à M)°.

Les empoisonnements par l'aconit sonl nombreux, mais presque toujours accidentels. Dansces dernières années, plusieurs cas de morl onl été eau»-, par des imprudences dans l'emploi de l'alcoolature d'aconil el autres préparations, donl la richesse en principes actifs est souvent très variable. Si l'on fait des essais de toxicité, sur des cobayes par exemple, avec des alcoolatures ou teintures prises dans diverses pharmacies, on constate sans peine d'énormes différences dans le pouvoir toxique de ces médicaments essentiellement dangereux. — Des empoisonnements accidentels onl été causés par la racine, d'aconit, confondue avec la racine de raifort, ou encore par le> feuilles, prises pour celles du céleri. L'aconit a été souvent employé comme agent de suicide.

Des préparations d'aconit paraissent avoir été quelquefois, au moyen âge, appliquées comme poisons judiciaires.

La dose toxique d'aconitine cristallisée est, pour un adulte, de 2 à

3 milligrammes : 1 millierrai peut produire des accidents graves : on

est donc en droit de considérer cet alcaloïde comme le plus violent depoisons; il est certainement beaucoup plus actif, par exemple, que d'autres poisons plus connus, acide cyanhydrique, nicotine, strychnine, par exemple. Les produits désignés sous le nom d'aconitine amorphe sonl moins actifs que l'A. cristallisée; la napelline vraie [Duquesnel] est aussi beaucoup moins dangereuse ; mais parfois on désigne improprement sous ce nom une aconitine véritable, extraite de Yaponit ferox et extrêmement toxique.

Action de [aconitine. — La saveur de l'aconitine est légère ni amère :

elle produit sur la langue un picotement ou fourmillement particulier, assez caractéristique, ressemblant à celui qu'on observe avec la racine de pyrèthre ; d'après Duquesnel et Laborde, il y aurait, selon les espèces d'aconitine. des différences marquées dans cette sensation spéciale.

Si la dose a été plus considérable, le picotement et l'irritation -ont sensibles dans l'arrière-gorge ; bientôt surviennent des nausées et des vomissements, des vertiges, des troubles du cœur, des sync >pes; on observe de la dilatation des pupilles, des contraction-, des muscles, avec démangeaisons et fourmillements de la face et des membres, auxquels succède

A.CONITINE Ooo

une sensation d'engourdissemenl ; les malades se figurent avoir la tôte, les lèvres, 1rs membres d'une grosseur excessive : les évacuations alvines sont abondantes : la température s'abaisse, la respiration devienl stertoreuse, el la morl survient. L'intelligence reste intacte jusqu'à la fin.

Les animaux sont très sensibles à l'action de l'aconitine : 1 milligramme suffi! pour tuer un chien, I S de milligramme esl une dose mortelle pour un lapin, 1/10 de milligramme pour une grenouille. — L'expérimentation sur les animaux, dans une expertise d'empoisonnement par l'aconitine, est tout à fait importante; le cobaye est un excellent animal d'expérience ; aussi croyons-nous devoir donner ici, d'après Duquesnel et Laborde, auxquels on doit une étude approfondie dé l'aconitine1, la relation des effets que produit sur un cobaye de 350 à ioo grammes l'injection de 1 8 de milligramme d'aconitine cristallisée :

« A peine l'injection réalisée, l'animal pousse des cris aigus; il porte vivement le museau vers le lieu de l'injection, agite la patte touchée et la soulève, en la raidissant. Il continue pendant quelques instants à pousser de petits cris plaintifs, il s'agite sur place, comme à la recherche d'une situation qu'il ne trouve pas. — Puis il se pelotonne en ramassant son train postérieur, le poil se hérisse, le museau est porté en l'air, comme pour mieux respirer, et en mâchonnant ; parfois il y a dès ce début une abondante émission d'urine suivie de défécation. — Si à ce moment, c'est-à-dire de cinq à dix minutes après l'injection, on s'assure de l'étal des pattes que l'animal tient ramassées sous lui. semblant ne plus oser les mettre en mouvement, on s'aperçoit qu'elles sont rojdies, surtout les postérieures, et agitées d'un léger tremblement. — Si on pousse l'animal à se déplacer, il s'y refuse d'abord, et il faut insister, et alors il essaie de se mettre en marche avec un tremblement convulsiforme des pattes qui empêche tout mouvement coordonné et efficace de se produire et fait que l'animal piétine plus ou moins surplace, sans pouvoir ni avancer ni reculer; les pattes, surtout les pattes postérieures, glissent el se dérobent sans arriver à produire le résultat voulu.

« En même temps l'animal est pris d'une sorte de hoquet, d'un haut-lecorps, revenant par intervalles plus ou moins rapprochés et comme par accès, et simulant le vomissement. Ces efforts, pendant lesquels les muscles du ventre et du thorax se contractent violemment et subitement, amènent chaque fois une brusque fluxion delà tète, qui rappelle assez bien un mouvement de salut profond réitéré; au moment où il se produit, la bouche s'entr 'ouvre et expulse un liquide filant, constitué en majeure partie par du liquide salivaire, et parfois (surtout quand l'intoxication dure un certain temps), teinté en vert par du liquide venant sans doute de l'estomac. — Ce hoquet, qui est caractéristique, et qui, une fois commencé, ne cesse plus qu'à la mort

' Des aconits el de l'aconiline. Paris, Masson, 1883.

I H \ I I i: DE GHIM II'. TO.S ICOLOGIQI E

de l'animal, s'accompagne aussi habituellement, el quand il esl dans toute son intensité, d'un, cri étoufië, d'une sorte de couac, qui achève bien de caractériser ce phénomène convulsif.

« Cependant L'intoxication l'ail de rapides progrès, la respiration s'accélère et s'embarrasse ; les battements du cœur, qu'il es! facile de sentir el de suivre à travers la minée paroi tlmraeique du petit animal, sont rapides et désordonnés; la parésie des pattes postérieures est complète; elles sont allouons il traînantes, la plante des pieds en l'air, et animées d'un Iressaut convulsif, de même que les pattes antérieures el tout le corps de l'animal, au moment du hoquet, qui a acquisson maximum d'intensité. —L'asphyxie redouble, la bouche est béante et inondée de liquide verdâtre; un bâillement terminal a lieu, et l'animal meurt. >>

L'intoxication chez la grenouille offre des caractères analogues, mais moins nets.

Les lésions trouvées à l'autopsie son! assez banales; certains organes, le foie, les reins, la raie, son! congestionnés : on constate souvent l'bypéii 'i 1 1 if des muqueuses de la bouche, de l'œsophage et de l'estomac : le sang esl quelquefois épais, poisseux, d'une teinte vineuse ou sépia.

( In trouve le poison localisé principalement dans le foie ; mais il com ient de le rechercher aussi dans le contenu de l'estomac el de l'intestin, dans 1rs reins, l'urine el le sang.

Propriétés chimiques. — L'aconitine cristallisée pure. C3aH*3AzOn, esl incolore, en labiés rhombiques, régulières ou modifiées sur les angles aigus ; les différents aconits ne donnent pas toujours les mêmes espèces de cristaux d'aconitine. Elle fond à -(- 193°-194° ; de faibles impuretés suffisent pour abaisser son point de fusion de plus de 10 degrés Ehrenberg et Purfûrst. .7. f.prakt. Chem. 2), t. XLY. p. 604 .

Elle se volatilise partiellement, mais non sans décomposition à des températures voisines de son point de fusion. Son pouvoir rotatoire, en solution alcoolique, est lévogyre : y]n = — 11,01. Elle esl très pou soluble dans l'eau, un peu plus soluble dans l'eau bouillante les chiffres donnés pour les solubilités dans l'eau sonl très discordants) ; elle sedissout dans 63 parties d'éther, 36 parties d'alcool absolu, 24 parties d'alcool à 90°; son meilleur dissolvanl esl le chloroforme.

L'aconitine forme des sels; l'un des plus importants esl le nitrate qu'on obtient facilemenl à l'état cristallisé, el qui esl assez soluble dans l'eau.

Extraction. — La méthode de Stas-Otto convienl forl bien pour l'extraction de l'aconitine. Dans le procédé de Dragendorff, l'aconitine se retrouverai! dans lo pétrole de l'épuisemenl en solution alcaline ; mais pour une

JfcCONITINE 6ô~.

recherche spéciale, le chloroforme serait un dissolvant plus avantageux. Quel que soit le procédé employé, il faut se rappeler que cet alcaloïde est facilement décomposable soit par les acides, soit par les bases : il est donc préférable d'employer, pour aciduler, un acide faible connue l'acide tartrique, et pour alcaliniser, le bicarbonate de soude.

Réactions, — Si la séparation de l'aconitine est relativement aisée, il esl au contraire fort difficile de caractériser l'alcaloïde isolé; car ses réactions chimiques n'ont rien de précis : la démonstration d'un empoisonnement par une petite quantité d'aconitine ou par une préparation d'aconit est au nombre des problèmes les plus difficiles qui puissent être posés à un expert.

Voici 1rs effets produits par les réactifs généraux :

Avec l'iodure de potassium ioduré, précipité lu-un kermès, qui, d'abord

très fin, s'agglomère au moment où la précipitation est presque complète.

Un peut utiliser cette propriété pour faire rapidement des dosages volu-

métriques approximatifs d'aconitine : le terme de la précipitation est assez

facile à saisir.

La teinture d'iode, l'iodure de mercure et île potassium, l'iodure de bismuth et de potassium, l'acide phosphomolybdique sont des réactifs sensibles; nous reviendrons plus loin sur l'action de l'acide phosphomolybdique et sur celle du réactif de Mayer. Le sublimé, le bichromate, le sulfocyanure, l'acide picrique ne précipitent que les solutions assez concentrées ; le chlorure de platine ne précipite que les solutions très concentrées d'aconitine cristallisée; l'aconitine commerciale, en général, ne précipite pas par ce dernier réactif.

L'acide sulfurique concentré donne une solution jaune qui brunit peu à peu. passe au brun rougeàtre, puis au violet, puis au brun. Mais ces colorations, qui d'ailleurs ne sont pas trè> sensibles, ne se produisent pas avec toutes les marques d'aconitine. Les résultats que j'ai observés avec les différents produits que j'ai pu trouver dans le commerce sont détaillés dans le tableau ci-après p. 658 .

On voit que la coloration violette ou violacée ne se produit pas toujours, et, lorsqu'on opère sur un grand nombre d'échantillons, en appréciant leur pureté d'après leur blancheur, leur cristallisation, etc., on acquiert la conviction que la coloration susdite est due à une impureté. — C'est donc là une réaction des plus infidèles.

On mentionne dans la plupart des ouvrages une réaction de Vacide

phosphorigue officinal, qui, chauffé doucement avec l'aconitine, donne.

paraît-il, une coloration rougeàtre, puis violette; je n'ai jamais réussi à

server ce caractère. D'après Adelheim, il ne se produirait qu'avec au

moin-. 2 milligrammes d'aconitine : il n'arrivera pas souvenl dans une an lyse toxicologique qu'on puisse opérer sur une pareille quantité.

Aconitine cristallisée (Duquesnel) . . .

Vconitine cristallisée Merck)

Aconitine anglaise (Merck)

Aconitine de la racine japonaise (Trom-

msdorff)

Aconitine cristallisée pure de l'aconil

napel Trommsdorffj

Aconitine de la racine japonaise • Mei ck). Aconitine amorphe (Troinmsdorff) . . .

Aconitine pure amorphe (Merck) . . . . Vconitine de l'aconit napel (Merck). . .

Sulfate d'aconitine Merck)

Nitrate d'aconitine (Merck)

COLORATION PRODI ITE PAR L ACIDE SIXFUMQUE

Immédiatement .

Orangé pale.

Brun clair.

Jaud 'ange clair.

Jaune pâle

i frangé brun clair.

i Irangé très pâle.

i Irangé brun.

Jaune orangé.

Apres > ii u heures.

Orangé, jmis décoloration.

Brun clair.

Jaim ange clair.

Incolore.

i Irangé bi on clair.

Orangé très pâle.

Chamois, i>ui> violet sale.

Chamois, puis \ iolel .

.Lan rangé.

Lorsqu'on traite une solution d'aconitine par l'iodure de mercure el de potassium (réactif de Mayer), il se produit, comme nous L'avons dit, un précipité blanc ; si l'on chauffe à »■(•. <-c précipité se colore en rouge : si 1 on chauffe avec L'acide azotique, il se colore en rouge brique. Cette réaction me parait absolumenl sans valeur : L'addition d'acide nitrique ;i pour effel de déplacer l'iode de L'iodure de potassium contenu dans Le réactif ; il n'est nus étonnanl dès Lors qu'il puisse se produire par place des taches de biiodure de mercure rouge '.

L'aconitine pure forme avec Yiodure de potassium une combinaison cristallisée en tables ; on peul opérer sur 1rs solutions Légèremenl acidifiées par L'acide acétique, ajouter 1 iodure de potassium, dessécher le mélange, ri enlever l'excès d'iodure en Lavant avec un peu d'eau; toutes ces opérations sonl laids sur une lame porte-objet. Cette réaction esl difficile el peu sensible.

Enfin V acide phosphomolybdique a été indiqué comme un réactif de l'aconitine : on obtient en effet, avec ce réactif, un précipité blanchâtre dan-- I centimètre cube d'un Liquide contenant i à 7 centièmes de milli-

1 Ce précipité se produit toujours si l'on ajoute une nouvelle dose de réactif de Mayer sur le résidu précédemment évaporé, traité par l'acide nitrique el évaporé de nouveau : en i ffet, l'iodure de potassium ayant été décomposé par l'acide nitrique, le résidu contient

de l'azotate de mercure ; il se forme donc • 1 1 1 biiodure rouge, qui ne rei tre plus assez

d'iodure de potassium pour se dissoudre. C'est ce qui a lieu aussi dans le résidu d'éva poration, avec ou sans aconitine; il y % des projections d'acide sur certains points où reste de l'iodure double de m ircure el de potassium, d'où excès de nitrate de Hg, '•! précipité de biiodure.

ACONITINE Gii9

gramme d'aconitine. Le précipité devient, dit-on, bleuâtre à la longue; mais on n'observe pas toujours ce bleuissement spontané; d'ailleurs cette réaction n'auraii rien de caractéristique, car beaucoup d'autres alcaloïdes produisent dos précipités devenant bleus ou verts par suite de la réduction de l'acide molybdique. — (Il faut observer encore que le phosphomolybdate, seul, abandonné à l'air sur les verres de montre, se colore en bleu par places, à la longue.) — Trapp dit que le précipité, traité par l'ammoniaque, donne une solution bleue; ci1 caractère n'est pas non plus spécial à l'aconitine. En somme, il semble que l'acide phosphomolybdique est un réactif sensible de l'aconitine, mais un réactif général, et rien de plus.

Expérimentation physioloyique. — Ce que nous venons de dire montre suffisamment combien difficile est la recherche chimique de l'aconitine. L'expérimentation physiologique donne des résultats un peu plus précis, mais qui cependant sont loin d'être toujours démonstratifs.

On tâchera tout d'abord de reconnaître la saveur spéciale de l'extrait. et le picotement ou fourmillement que déterminent sur la langue les produits qui renferment de l'aconitine : bien que les caractères organoleptiqùes soient toujours sujets à caution, c'est encore là une des moins mauvaises manières de reconnaître l'aconitine. — On injectera ensuite un peu du résidu à un cobaye, et on observera les phénomènes que nous avons rapportés plus haut, d'après la description de Laborde et Duquesnel.

Sur la grenouille, l'action la plus importante à constater est l'augmentation d'amplitude des battements du cœur. (Voy. à ce sujet : L'hote et Vibert. Ami. d'hyç. (3), t. XXVIII, p. 144.) Si l'on injecte à une grenouille une petite quantité d'aconitine, 1 il) de milligramme par exemple, mi observe que pendant les premières minutes le cœur bal avec une parfaite régularité. Puis survient une période de pulsations inégales quant à leur amplitude et à leur durée : c'est la période dite d'ataxie. Le cœur reste ensuite immobile ou seulement animé1 d un petit frémissement à peine perceptible ; les pulsations reprennent un rythme régulier, et augmentent d'amplitude; enfin, peu de temps avant la mort, elles s'espacent et diminuent d'amplitude. — Malheureusement ces phénomènes ne sont pas toujours aussi tranchés que nous venons de l'indiquer. La période d'ataxie ne se produit pas constamment ; et quand elle a lieu, c'est mec des caractères très variables ; tantôt elle dure près d'une heure, tantôt seulement deux ou trois minutes; tantôt eUe apparaît tout de suite après l'injection; tantôt un quart d'heure après. — ■ Les aconitinos amorphes semblent donner des résultats tout différents : le cœur s'affaiblit graduellement jusqu'à la mort sans période d'ataxie et sans période de grandes pulsations.

A propos de ces grandes pulsations je ferai remarquer combien il serait

dangereux de s'appuyer uniquement sur un caractère de ce genre pour diagnostiquer la présence de l'aconitine «huis des résidus. Quelles que soient l'excellence de l'instrument le cardiographe a été très heureusement modifié par Vibert (v. |>. 541) et l'habileté de l'opérateur, il est toujours à craindre que l'animal fusse un mouvement qui modifie légèrement la position du cœur contre le cuilleron mobile : du moindre changement dans cette position du cœur résulte un changement considérable (huis la grandeur du tracé inscrit par le style, agrandissement ou diminution «le ce tracé.

Pour ces misons le cœur de la grenouille n'est pas, connue on l'a dit souvent, le réactif infaillible de l'aconitine ; dans tous les cas. l'expérience est difficile, cl les effets indiqués manquent de constance.

En résumé, de tous les poisons alcaloïdiques importants l'aconitine est peut-être celui dont la recherche toxicologique présente le plus de difficultés ; celle recherche est d'autant plus délicate, que l'aconitine étant toxique à des doses très faibles, il arrivera le plus souvent que les quantités retirées des organes seront infiniment petites.

AUTRES ALCALOÏDES l>KS ACONITS

La napelline, extraite de VA. napel, d'après Hubschmann, est soluble

dans le chloroforme, dans l'alcool, dans l'eau, insoluble dans la benzine et dans l'éther. La solution dans l'alcool faible est précipitée par l'éther sous forme d'une masse gélatineuse. L'acide sulfurique concentré ne la colore pas. Certains auteurs pensent que la napelline est identique à Yacolyctine de VA, lycoctonum.

La pseudoaconitine ou népaline est isolée de VA. ferox : c'est une base facilement eristallisable, fusible à -)- I04°-10o°, soluble dans l'éther, l'alcool, le chloroforme, à peine soluble dans l'eau. Traitée par l'acide

nitrique fumant, puis par la potasse alcoolique après évaporati le l'excès

d'acide, elle donne une réaction violette analogue à celle de l'atropine. Elle se colore peu à peu en violet par l'acide sulfurique et par l'acide phosphorique à chaud. Elle donne avec l'iodure de potassium une combinaison cristallisée, comme le fait l'aconitine. — Elle est excessivement toxique.

La lycaconitine et la myoctonine sont deux bases, extraites par Dragendorff el Spohn, de VA. lycoctonum. La première est soluble dans l'éther, la seconde, très peu soluble dans ce même dissolvant : c'est là la principale différence entre ces deux corps. -- Ce sont des poisons agissant à la manière du curare (Jacobowsky et Salmonowitz). La lycaconitine fond à -+- II 1-1 1 i ; elle est dextrogyre, très soluble dans la benzine, l'alcool, le sulfure de carbone. le chloroforme, un peu soluble dans l'éther (8,75 p. 100), hés peu soluble dans l'eau (0,75 p. 100). — La myoctonine tond à