DÉCOUVERTE DU SÉRUM ANTITOXIQUE. — L'IMMUNITÉ

du vésicaloire, par Fokker pour le lait, par Wurlz, par Lcrmoyez pour l'albumine de l'œuf, pour le mucus nasal, par Charrin, par Mavrojannis pour la sueur, par d'autres chercheurs pour les liquides séreux ou muqueux, le cérumen, les larmes, etc. Aujourd'hui, d'ailleurs, les dernières oppositions faites aux conceptions de l'état bactéricide humoral ont pris fin.

Il est cependant juste de reconnaître que cet état microbicide varie suivant une foule de circonstances. La lumière, l'acidité, à s'en rapportera Bûchner('), l'eau, la saignée, suivant Boccardi, Bakounine, la faim, la soif, le surmenage pour Ceni, l'agonie pour Szekely, Szana , l'hyperglycémie pour Léo, les intoxications, les maladies("2), l'ablation de la rate, à en croire Montuori, les dilutions, les refroidissements, les antiseptiques, etc., abaissent le pouvoir bactéricide; aussi, avant d'user des principes chimiques pour conserver les liquides ou tissus des réfractaires, faut-il étudier les effets de ces principes sur ces liquides ou tissus. En revanche, d'excellents aliments, les alcalins, des sels, du chlorure de sodium, HCL, la ligature du cholédoque pour London, quelques infections spéciales, etc., l'augmentent.

Telles sont les principales notions relatives à ces états bactéricides. Ces notions établissent que, dans l'organisme, naturellement, mais surtout à la suite de la vaccination, on rencontre des principes qui s'opposent à la libre évolution des agents pathogènes qui, sans les tuer immédiatement, retardent leur pullulation, diminuent leurs sécrétions, changent leurs formes. Ces principes, ces alexines, dériveraient des leucocytes pour Buchner, Haan; Schattenfroh a récemment déclaré n'avoir pas réussi à saisir ces sortes de sécrétion que de son côté Metchnikoff n'a pu apercevoir.

A ces notions qui mettent en évidence la réalité, chez les réfractaires, des corps nuisibles à l'évolution des microbes vivants, est venue s'ajouter la découverte des éléments antitoxiques, ou mieux des propriétés antitoxiques des humeurs. — Voici comment Behring a fait connaître ces éléments, ces propriétés, dans une série de recherches poursuivies, pour une part, en collaboration avec Kitasato ("') :

On vaccine un lapin contre le tétanos; on éprouve son immunité en lui injectant 70 centimètres cubes d'une culture active qui tue à la dose de 0'=%5; ce lapin vacciné résiste. — On prend du sang dans la carotide de cet animal; immédiatement avant la coagulation, on introduit ce liquide dans le péritoine de deux souris, O'^^i chez l'une, 0'^^'=,2 chez l'autre: au bout de vingt-quatre heures, on leur inocule, ainsi qu'à deux témoins, des bacilles actifs : ces témoins contractent un tétanos qui les fait succomber aux environs de la trentième heure, alors que les deux sujets vaccinés ne sont pas malades. — On laisse le sang de ce lapin se coaguler; on recueille une quantité de sérum assez grande; on fait pénétrer cette quantité, toujours dans la séreuse abdominale, chez six nouvelles souris, à raison de 0'^'^,2 par tête; elles reçoivent ensuite le virus, bien entendu en même temps que des témoins : de nouveau, les témoins périssent, tandis que les six autres n'éprouvent rien.

(') Berlin, klin. Wochensch., 1892.

(-) SiTTMANN, Beco, Barlow, Achard, PiiLiLPiN, cLc, Ont prouvé que les germes envahissent la circulation, quand le mal touche à la terminaison fatale, envahissement qui se produit plus encore après la mort (Wurtz, etc.).

p) Behring et Kitasato {D. méd. Woch., déc. 1890). — Boer, Wernicke, Knorr, etc., ont plus tard aidé Behrintir.

LES ANTITOXINES. 239

11 csl banal aujourd'hui de dire (juc ce sérum pcul aussi être employé d'une façon ihérapeulique. — On inocule, d'abord, le ]i(piide virulent; on injecte, en second lieu, riiumeur en question : les sujets traités survivent.

Il est également banal de soutenir que cette humeur est capable de détruire une proportion énorme de poison tétanique très énergique. Il suffit, en eflct, de faire pénétrer l/lOO'" de milligramme d'une culture débarrassée des ferments figurés pour anéantir une souris, au bout de quatre à six journées; l/IO'- de milligramme la tue en moins de deux; or, ce sérum s'oppose à ces actions nocives.

Voici, d'ailleurs, f|uelques-unes des conclusions de 13ehi-ing. — Le sang d'un lapin rendu réfraclaire au bacille de Nicolaïer est capable d'inhiber les toxines de ce bacille, donnée vérifiée par Tizzoni et Catlani, etc. — Cette propriété appartient soit à ce sang en nature, soit à son sérum; elle est durable; elle persiste après la mort; elle n'existe pas chez des sujets sains; elle permet d'intervenir thérapeutiquement.

Étudions de plus près les effets de ces produits atténuateurs, de ces produits empêchants, antitoxiques. — Cinq centimètres cubes du sérum d'un lapin vacciné sont mélangés à 1 centimètre cube de culture tétanique; puis on laisse agir. — On administre à 4 souris Û'^^%1 de ce mélange, soit O-^^^OoS de la culture, c'est-à-dire plus de 500 fois la dose mortelle pour l'une d'elles; ces quatre souris survivent. — Des témoins qui avec le germe ont reçu O'^^^OOl du bouillon, sans addition de sérum, meurent en trente-six heures. — Les survivantes sont devenues réfractaires pour longtemps; plus tard, Behring et Kitasato les ont éprouvées par des microbes virulents, sans parvenir à occasionner des troubles morbides.

On conçoit le légitime retentissement de cette découverte, car, jusqu'à ce jour, jamais les auteurs n'avaient trouvé ni une souris, ni un lapin doués d'immunité naturelle. Ils ont opéré sur d'autres sujets; tous étaient sensibles au tétanos : à l'Institut d'hygiène, on s'était, d'ailleurs, inutilement efforcé de prémunir diverses espèces contre cette affection. — Il est donc bien certain que 1 immunisation fait apparaître des éléments d'une activité prodigieuse.

Assurément, on atténue les sécrétions microbiennes par une série d'agents; en dehors de la chaleur, la lumière, l'oxygène affaiblissent assez souvent les propriétés de ces composés; le processus intime n'est autre ordinairement que celui de l'oxydation, dont Bouchard a montré les effets sur les poisons des tissus. Mais, quand il s'agit de l'influence des sérums des réfractaires sur ces produits, le mécanisme est moins facile à déceler.

Des diverses expériences relatives à cette question, celle qui consiste à mélanger le sérum antitétanique aux produits solubles du bacille de Nicolaïer est peut-être la plus démonstrative en faveur du pouvoir antitoxique. — On \ erse dans une série de verres un volume connu de ces produits choisis parmi les plus actifs, parmi ceux qui tuent une souris à la dose de I/lOOO*^ de centimètre cube; on ajoute, dans chacun, des quantités variables de ce liquide antitétanique, liquide dont le pouvoir préventif égale un trillion. — Une partie de ce sérum suffit à rendre inofl'ensives 900 parties de toxine; 1/2 centimètre cube de mélange injecté à un cobaye ne lui donne pas le tétanos, bien qu'il ne renferme que l/SOO*" de centimètre cube de l'humeur protectrice.

Pour Buchner l'antitoxine protège l'organisme, en actionnant les tissus; pour Behring elle détruit les poisons bactériens. Ehrlich, dont jadis les idées se sont rapprochées de la première conception, soutient que le produit soluble injecté devient, grâce à des changements chimiques, biologiques, la matière

[A. CHARRIN.J

240 ACTION DE L'AXTITOXIM-: SI 1! I.A lOXlXl-:.

<le défense. Dzergowsky admet cette opinion: il dit aussi ([iic celle inatièi'c de dél'eni?e parfois sort par Furine: or, rimmiinil<' jiersisle longtemps: il faut donc qu'elle se renouvelle : les faits ne cadrent pas toujours avec l'une ou l'autre de ces hypothèses.

Si ces humeurs n'agissent qu'en modifiant les sécrétions des germes, l'utilité de ces actions antiloxiques peut paraître secondaire dans certains cas d'immunisation. — On admet généralement, en effet, que. ciiez les sujets rendus résistants à un virus, le microbe, agent actif de ce virus, lorsque le processus bactéricide est en cause avant tout autre, pullule incomplètement, sécrète encore moins. Dès lors, on comprend par-dessus tout la mise en jeu des principes directement nuisibles aux parasites, c'est-à-dire de ceux qui gênent le développement de ce microbe; mais du moment où ce microbe ne peut librement évoluer, il est incapable de fabriquer en grand des poisons, des poisons suffisants en qualité comme en quantité; il en résulte que, neutraliser ou détruire ce qui n'existe pas ou ce qui existe à peine n'est pas chose absolument de première nécessité. Il en est autrement, quand il s'agit d'attaquer une infection qui évolue, de procéder thérapeutiquement.

Le poison, pour quelques auteurs, serait annulé comme dans une réaction chimique, où une quantité donnée d'un corps sature une quantité donnée d'un autre: les choses ne se passent pas cependant avec cette simplicité. — D'abord, rien n'est plus difficile que de saisir le point exact de la saturation (') : Bi'ichner a déjà vu qu'un mélange qui n'agit pas sur la souris est actif chez le cobaye. — L'association de 900 parties de toxine et d'une de sérum est inotTensive à la dose de 1/2 centimètre cube pour 8 de ces cobayes sur 10: mais il en est 2, dans le lot, qui prendront un tétanos plus ou moins sévère, qui se comporteront comme des réactifs plus sensibles, en montrant qu'il y a encore des sécrétions nocives libres dans la liqueur. — Si on diminue la proportion de ces toxines, si à 500 de ces parties on en ajoute 1 de ce sérum de réfractaire, 1/2 centimètre cube de ce nouveau mélange ne produit aucun effet; toutefois, trois donneront des accidents tétaniques.

Il n'y a pas là la netteté d'une réaction chimique, soit que nous manquions du réactif voulu pour nous indiquer la limite précise de la saturation, soit peutêtre que cette saturation ne puisse se réaliser, soit que toxine et antitoxine continuent à exister côte à côte. Des expériences de Vaillard et Roux tendenl à prouver qu'il en est ainsi, que les qualités individuelles, en pareille matière, conservent leurs influences.

On injecte à 5 cobayes 9 centimètres cubes 1/2 du mélange, qui comprend toxine, 900 divisions, sérum, 1 : aucun ne contracte le tétanos. — A 5 autres cobayes du même poids, ayant les meilleures apparences de santé, mais immunisés quelque temps auparavant contre le vibrion de Massaouah, on donne le même liquide, à la même dose: ils sont victimes de l'affection. Bien plus, de semblables cobayes pourront contracter ce tétanos, avec 1/5 de centimètre cube d'un mélange de 500 de toxine pour 1 de sérum. — Des cochons d'Inde, qui reçoivent d'abord 1 centimètre cube d'humeur préventive, active au trillionième, c'est-à-dire un volume capable de les immuniser un millier de fois, puis une dose mortelle de poison tétanique, restent bien portants dans les

{') Sydney Martin a vu des neutralisations directes; il a vu l'antitoxine empêcher les efTels thermiques de la toxine de la diphtérie. — Charrin a noté des faits analogues, cette antitoxine agissant en sens inverse de la toxine pour la diurèse, la pression, la vitesse.

lOIlMATHJN DES PIIIXCII'KS IMiOTECTELUS. 241

condilions ordinaires. Plusieurs d'enlre eux présenleronl des accidents spasmodiques, mortels, spécifiques, si on leur injecte ensuite des composés microbiens, tels que ceux du bacille de K'icl, du bacterium coli ou d'autres bactéries. Cette toxine n'est donc pas annulée, neutralisée, puiscpTelle confère la maladie, môme après plusieurs jours, aux animaux dont on nioditie la résistance.

D'autre part, une (piautité de sérum antidiphtérique, amplement sulfisante à préserver des cobayes normaux contre une dose de produits solubles pouvant amener la terminaison fatale, ne retarde pas la mort des êtres de même poids qui ont subi des inoculations antérieures, dont ils sont rcHablis au moins en appar(>nce. Et cependant, si l'antitoxine détruisait la toxine, cette même (juantité de sérum serait efficace chez tous ces cobayes.

Ces résultats montrent l'influence que peut avoir une maladie passée, qui ne laisse pas de traces apparentes sur la réceptivité à l'égard des virus, sur la sensibilité vis-à-vis des poisons. Leur explication naturelle n'est-elle pas dans l'action du sérum sur les cellules plutôt que sur le principe bactérien? Ces cellules bien vivaces chez des êtres sains répondent à la stimulation du sérum, tandis que celles des sujets affaiblis sont impuissantes à réagir. Des faits analogues s'observent, lorsqu'on inocule des virus actifs; c'est là une donnée générale, dont une foule de circonstances mettent en évidence la réalité. — Des recherches poursuivies par le professeur Bouchard, il semble résulter que ces antitoxines s'adressent à l'organisme, incitent le système nerveux, empêchent, par exemple, la constriction des vaisseaux, constriction qui emprisonne et les humeurs bactéricides et les leucocytes phagocytaires. Il ne s'agit pas seulement d'une affirmation, il s'agit de preuves; nous avons vu la paralysie des dilatateurs que causent les sécrétions pyocyaniques empêchée ou retardée par ces antitoxines; nous avons vu la destruction des germes facilitée chez les sujets qui avaient reçu ces mêmes antitoxines, etc. : les travaux publiés récemment, en particulier ceux de Charrin et Bardier sur les antagonismes physiologiques de ces toxines et antitoxines, aboutissent à des conclusions analogues.

Ces substances protectrices se trouvent répandues dans les divers tissus, dans les différentes humeurs de l'économie. Il semble cependant que cette répartition ne se réalise pas toujours d'une façon absolument uniforme; le poumon, la peau, par exemple, paraissent, du moins dans quelques conditions, plus pauvres à cet égard que le sang, surtout que le sérum ; les doses renfermées dans la salive, les reins, les poumons, la moelle osseuse, le névraxe, diverses glandes, d'après un récent travail de Dzergowsky, sont des plus variables. — Cet auteur, chez certains animaux, décèle ce produit dans l'urine ; or, pour lente qu'elle soit son élimination dure moins que l'immunité elle-même; d'autre part, quelques chercheurs admettent que ce corps ne dialyse pas, mais qu'il se détruit; qu'introduit directement dans la circulation, il disparaît : dans l'une ou l'autre de ces hypothèses, la persistance de l'état réfractaire conduit à admettre la genèse de cet élément protecteur par l'économie, à moins de supposer un processus mystérieux. — Au sein des plasmas, ces composés seraient capables de conférer des activités défensives, suivant Denys, Van der Velde, à des cellules mobiles de sujets normaux. Fisch, Orlewski ont rencontré ces corps dans le liquide hématique de quelques nouveau-nés; Salomonsen, iMadsen les ont vus osciller dans le lait en même temps que dans le sang; ces oscillations subissent l'action des injections de toxines; elles atteignent leur maximum dix jours après ces injections.

TRAITÉ DE MÉDECINE. '2' é(jit. — I. RI

lA CHARBINri