URÉMIE. — ETIOLOGIE CLINIQUE DE L'URÉMIE

question , il faut grouper les faits en une série de catégories.

On peut dire tout d'abord qu'il n'y a pas d'urémie toutes les fois que l'un des reins reste sain ou relativement peu touché. Sa suppléance fonctionnelle suffit à la dépuration urinaire. C'est pour cela que le cancer du rein, par exemple, n'entraîne généralement pas la mort par urémie.

En revanche, l'urémie survient fatalement toutes les fois : qu'une lésion chronique des deux reins est progressive et arrive à supprimer peu à peu l'activité glandulaire : ou qu'une lésion aiguë vient brusquement fermer le filtre rénal.

L'urémie est donc, avant tout, fonction de l'étendue de la lésion rénale bien plus que de sa nature ; elle est le syndrome de Vinsuffisance rénale, quels que soient la nature et le siège de la lésion qui lui donne naissance.

L'occlusion peut se localiser à tous les étages du tractus urinaire.

A. L'obstacle à la dépuration urinaire peut siéger entre le rein et la vessie. Nous verrons, à propos de la lithiase rénale, les allures très spéciales de l'urémie calculeuse, mais nous devons signaler ici la fréquence de l'urémie comme cause de mort dans le cancer du col utérin. Les uretères sont comprimés au voisinage du col, étranglés dans les adhérences péricancéreuses.

Au-dessus de cette ligature lente et progressive, les uretères, le bassinet, les calices se dilatent.

Les fibromes volumineux et qui remplissent en partie le petit bassin peuvent provoquer les mêmes accidents.

De même, chez l'homme, la rétention chronique des vieux rétrécis ou prostatiques se termine souvent par un syndrome complexe d'infection urinaire et d'urémie.

B. Dans les néphrites aiguës, l'intoxication peut être presque immédiate et marche de pair avec la suppression plus ou moins complète des urines. La néphrite scarlatineuse aiguë, la néphrite a frigore, donnent les exemples les plus typiques de cette évolution, soit que la grande urémie convulsive ou comateuse apparaisse, soit qu'il y ait simplement de l'oligurie avec céphalée, hébétude, vomissements, troubles visuels ou dyspnéiques.

On trouve cependant dans la science des faits de tolérance singulière, et qui montrent combien parfois l'anurie peut se prolonger sans se compliquer d'accidents urémiques. Tel le fait deWhitelaw(l)t où un enfant de huit ans, atteint de néphrite aiguë scarlatineuse, resta vingt-neuf jours sans émettre en tout, dans ce laps de temps, plus de 68 grammes d'urine. Il guérit cependant sans urémie. D'autres faits analogues, avec périodes anuriques allant de six à vingt jours, ont été relevés par Brown-Séquard (2). Us sont exceptionnels, et,

(1) W. Whitelaw, The Lancet, 1877, p. 460.

(2) Bhown-Sequard, Arch. de physiol., 1893, p. 778.

dans la règle, toute néphrite aiguë assez intense pour diminuer notablement ou annuler la perméabilité des systèmes glomérulo-tubulaires, provoque rapidement l'urémie.

C'est là une complication grave des infections aiguës, et, dans ses formes atténuées, moins rare qu'on ne pourrait le supposer. Bien des urémies secondaires dénaturent ainsi le tableau clinique des maladies infectieuses ; telles, par exemple, les néphrites de la diphtérie toxique chez l'enfant, de la fièvre typhoïde, du choléra chez l'adulte.

Chez le vieillard, le rein n'est presque jamais sain; aussi résiste-t-il mal à toutes les maladies aiguës, surtout à la pneumonie. A peine suffisant, à cet âge, pour l'élimination des déchets normaux de la vie cellulaire, il devient presque d'emblée insuffisant pour le rejet des déchets toxiques morbides, et des phénomènes graves d'autointoxication ne tardent pas à apparaître, parfois môme à masquer la présence ou les progrès de l'infection causale.

C. Les lésions chroniques des reins, inflammatoires ou non, entraînent fatalement l'urémie si, par leur évolution progressive, elles arrivent à supprimer la presque totalité des glandes rénales. Mais il faut une extension très grande du processus, et, pour ne citer que deux exemples, on est souvent étonné, dans la pratique des autopsies, de constater l'apparition si tardive d'une urémie rapidement mortelle, alors que par atrophie scléreuse ou dégénérescence polykystique il ne reste pour ainsi dire plus de parenchyme rénal valide et apte à fonctionner.

Pour ces deux néphropathies, l'urémie est le mode de terminaison naturelle si un autre incident ne vient précipiter le dénouement.

Dans la néphrite diffuse chronique, ou néphrite dite parenchymateuse, nous verrons que l'urémie est relativement moins fréquente, les grands œdèmes servant, pour ainsi dire, à emmagasiner et neutraliser les toxines non éliminées, et la perméabilité rénale étant en outre moins gravement compromise.

D. Enfin, dans les maladies à hypotension artérielle, chez les cardiaques cachectiques, les artério-scléreux arrivés à la phase myocardique du processus, les lésions rénales viennent s'ajouter aux lésions du cœur et des vaisseaux, et les malades, devenus tributaires de l'urémie, meurent d'insuffisance rénale secondaire.

Dans toutes ces différentes catégories de faits, on ne doit pas seulement considérer la lésion rénale en elle-même; il faut aussi tenir le plus grand compte des causes secondes, dont l'intervention fortuite à un moment donné aggrave soudainement un état jusque-là bien supporté.

Ainsi agissent les infections aiguës, pneumonie, grippe, érysipèle, etc. ; la grossesse au cours du chloro-brightisme (Dieulafoy ) ; les coups de froid ; les écarts de régime et surtout les excès alcooliques;

URÉMIE. — PATHOGENIE DE L'INTOXICATION URÉMIQUE. 621

souvent aussi des médications intempestives, surtout celles qui peuvent agir sur l'épithélium rénal, ou diminuer la sécrétion urinaire. L'urémie peut ainsi être la funeste conséquence d'un vésicatoire au cours d'une néphrite interstitielle (Huchard) ; de l'administration de pilocarpine ou de bains de vapeur, dans les néphrites à grands œdèmes; de l'emploi de l'antipyrine dans les infections aiguës, etc.

De même, la suppression rapide d'un émonctoire vicariant, d'un eczéma sécrétant et étendu (Thibierge, Merklen), une perturbation nerveuse brusque, telle qu'un violent accès de colère, peuvent faire éclater les accidents toxiques.

Les malades atteints d'une affection rénale assez grave pour pouvoir se compliquer d'urémie sont constamment en état d'équilibre chimique instable, d'imminence d'intoxication ; la moindre cause nocive qui se surajoute peut leur devenir fatale. D'où la nécessité pour eux d'une surveillance constante, d'une rigoureuse hygiène préventive, d'une intervention thérapeutique immédiate à la moindre menace d'intoxication.

PATHOGÉNIE DE L'INTOXICATION URÉMIQUE. — De toutes les questions que soulève l'étude de l'urémie, aucune n'est plus complexe et n'a prêté à plus de controverses que la question pathogénique. Intoxication, à coup sûr, et cela avait été entrevu dès les premiers travaux consacrés à la pathologie rénale ; mais de quelle nature, de quelle origine, et agissant par quel mécanisme? Les recherches modernes ont jeté sur tous ces points une vive lumière, et créé une pathogénie vraiment scientifique et presque complète de l'urémie.

Distinguons, tout d'abord, deux chapitres dans cette étude pathogénique, l'un consacré au côté chimique du problème, l'autre relevant plutôt de la physiologie pathologique et de la recherche des lésions ; nature de l'agent toxique, mode et lieux d'action de cet agent.

Pathogénie chimique. — La conception actuelle de l'intoxication urémique peut se résumer en peu de mots : lésion et perméabilité amoindrie du rein ; accumulation dans le sang des principes toxiques que le rein ne suffit plus à éliminer ; diminution par cela même de la toxicité urinaire ; réactions anatomo-physiologiques des divers appareils organiques troublés ou lésés par l'imprégnation toxique.

Étudions successivement les divers moments de cet enchaînement de causes et d'effets.

A. L'urine normale est toxique. — Voilà un fait capital qui, soupçonné déjà par Claude Bernard, nié en 1868 par Muron, qui avait employé la voie sous -cutanée, a été démontré en 1881 par les injections intra- veineuses de Feltz et Ritter, et surtout, dès 1882, par les travaux classiques de Bouchard.

Si, comme l'a indiqué M. Bouchard, on injecte lentement de l'eau distillée dans la veine marginale de l'oreille du lapin, on voit que la

dose tolérée est de 90 centimètres cubes par kilogramme d'animal, soit 117 grammes d'eau pour 100 grammes de sang. Au delà de cette dose, les accidents apparaissent, et l'animal meurt quand il a reçu par injection 122 centimètres cubes par kilogramme, soit 157 grammes d'eau pour 100 grammes de sang.

Or les urines physiologiques tuent à dose bien moindre. Injectées pas le même procédé, après neutralisation de leur acidité, elles donnent les résultats suivants, d'après Bouchard (1) : après 10 à 15 centimètres cubes, myosis, mouvements respiratoires accélérés et diminués d'amplitude ; puis affaiblissement de l'animal, mouvements indécis, somnolence, pollakiurie et polyurie ; hypothermie progressive qui de 39° fait tomber la température à 37°, puis jusqu'à 32°; diminution des réflexes oculaires ; mort dans le coma, sans convulsions, avec persistance de la contractilité du cœur et des muscles.

Si la quantité injectée est moindre, mêmes accidents d'abord, puis, une fois l'injection arrêtée, reprise de la calorification, disparition du coma et du myosis, retour à la santé en une demi-heure environ.

La quantité d'urine normale nécessaire pour tuer un kilogramme de lapin varie entre 30 et 60 centimètres cubes, 45 en moyenne.

B. Les urines sont hypotoxiques dans certaines affections rénales, et dans celle notamment qui est le plus souvent urémigène, la néphrite insterstitielle; Dieulafoy, J. Teissier, les ont vues être aussi peu toxiques que l'eau distillée. Ce qui importe encore plus, dans l'urémie, Bouchard a montré que les urines pouvaient perdre toute leur toxicité, être moins toxiques que Veau distillée, ne plus déterminer ni accidents, ni myosis, à la dose de 120 centimètres cubes par kilogramme d'animal. « La totalité de l'urine des vingt-quatre heures d'un urémique peut ne pas tuer un lapin, ou ne pas dépasser la toxicité de l'eau distillée. »

Cette hypotoxicité, le défaut seul d'élimination toxique par imperméabilité rénale peut l'expliquer.

C. V hyper toxicité du sérum des urémiques est la conséquence logique de Thypotoxicité urinaire par défaut d'élimination. Mais la preuve expérimentale en est difficile à donner. Le sérum normal est déjà toxique, et différemment suivant l'animal chez lequel il est pris; pour le lapin, et en injections intra- veineuses, c'est le sérum de cheval qui paraît le moins toxique, on peut en injecter 40 à 45 centimètres cubes par kilogramme sans produire aucun trouble (2). De même, entre animaux de même espèce, la toxicité du sérum transfusé est à peu près nulle.

(1) Ch. Bouchard, Auto-intoxications dans les maladies, 1887.

(2) H. Roger, La toxicité du sérum (Presse mêd., 1895, p. 209). — Massion, De la toxicité du sérum. Th. de Bordeaux, 1893. — Albu, Virchow's Arch., 1897, vol. CXLIX, n° 3, p. 405.

URÉMIE. — PATHOGENIE DE L'INTOXICATION UREMIQUE. 623

La toxicité du sérum normal paraît surtout due aux matières albuminoïdes qu'il contient et que l'alcool précipite.

C'est surtout dans l'éclampsie puerpérale et dans l'urémie que Thypertoxicité du sérum a pu être démontrée.

Dans l'éclampsie puerpérale, d'après les recherches de Tarnier et Chambrelent, la toxicité du sérum varie de3à6 centimètres cubes, et la gravité de l'affection est en raison directe de la nocivité du sérum.

Dans l'insuffisance rénale, d'après H. Roger, Thypertoxicité du sang dépend des matières albuminoïdes, et non des poisons urinaires retenus. Ces matières albuminoïdes sont-elles modifiées dans leur qualité ou leur quantité par l'imprégnation toxique de l'organisme ? Leur action pathogène peut-elle devancer ou masquer celle des poisons urinaires? Pour quelle part peut intervenir la fixation de ces poisons par les tissus? Tous ces points restent douteux (H. Roger) et montrent quelle est la complexité physiologique et chimique du problème. L'hypertoxicité du sérum urémique n'en est pas moins certaine, et, récemment, Herter (1) a montré que chez le chien, au cours de l'urémie expérimentale par ligature des deux uretères, le sérum devenait, pour un autre animal de même espèce, fortement toxique et convulsivant. Il y aurait grand intérêt à reprendre ces expériences, et à tâcher d'en dissocier chimiquement les résultats.

En revanche, innombrables ont été les théories successives sur la nature chimique des poisons urémiques. Beaucoup n'ont plus qu'un intérêt historique, quelques-unes contenaient une part de vérité, toutes étaient trop exclusives, et ont dû faire place à une conception plus large, basée à la fois sur l'analyse chimique et l'expérimentation physiologique, et que les travaux de Bouchard ont surtout contribué à édifier.

Le premier corps envisagé comme toxique a élé et devait être Y urée. Dès 1827, Bostock, le collaborateur de R. Bright, l'incriminait, et depuis cette théorie a été reprise par Willson en 1833, par Christison, par Rayer. De fait, l'urée s'accumule dans le sang des urémiques, et en telle proportion parfois que, dans un cas d'urémie lente, Debove et Dreyfous en ont trouvé jusqu'à 4 grammes par litre de sang.

Mais il ne s'ensuit pas que cette rétention d'urée puisse être nocive. L'expérimentation, au contraire, a montré sa presque innocuité. L'urée est « un diurétique physiologique » (Bouchard) ; elle ne tue qu'à doses énormes, 5 à 6 grammes par kilogramme de poids vivant, soit de 71 à 82 grammes par litre de sang; sa toxicité est donc celle des sels les plus inoffensifs.

Frerichs admettait que l'agent toxique était le carbonate d'ammo-

(1) Herter, Urémie expérimentale (Sem. méd. 1897, p. 115).

niaqile, provenant de la décomposition de l'urée retenue, et il alléguait comme preuves la présence de ce sel dans lair expiré par les urémiques, dans les vomissements, dans le sang, son pouvoir convulsivant au point de vue expérimental.

Mais Purée ne se transforme pas dans le sang, en s'hydratant, en carbonate d'ammoniaque, et une telle évolution ne peut se faire qu'à la surface des cavités muqueuses (tube digestif, appareil bronchopulmonaire) et non dans le milieu intérieur. Les quantités qui ont été trouvées dans le sang des urémiques ont toujours été trop faibles pour expliquer les accidents.

Nous ne citons que pour mémoire la théorie de Bence Jones qui visait Y acide oxalique.

Plus fondée était l'hypothèse de Thudichum qui accusait Yurochrome. Nous savons en effet, par les expériences de Bouchard, que la matière colorante urinaire est très toxique ; qu'après décoloration par le charbon l'urine injectée devient peu toxique, et ne provoque plus de myosis.

Avec Scherer, Schôttin, Chalvet, Jaccoud, Guffer, apparaissent des données nouvelles ; les matières extractives de l'urine sont recherchées et constatées dans le sang des urémiques, en particulier la créatine (créatinémie de Jaccoud). L'alcalinité du sang diminue, son pouvoir oxydant s'affaiblit, les mutations azotées s'arrêtent aux termes inférieurs de la série, créatine, créatinine, leucine, tyrosine. Cuffer a montré qu'en pareil cas les hématies devenaient plus résistantes et comme inertes, et perdaient une grande partie de leur pouvoir de fixation pour l'oxygène.

Mais les expériences de Feltz et Ritter ont montré que des doses même considérables de ces matières extractives pouvaient être injectées dans le sang sans déterminer de troubles toxiques ni de lésions organiques.

En revanche, les mêmes auteurs démontraient, dès 1881, le pouvoir toxique des sels minéraux, et en particulier de la potasse. Celle-ci agit comme un corps fortement convulsivant, elle est 44 fois plus toxique que la soude, et le bicarbonate de potasse tue avec convulsions à la dose minime de 5 centigrammes par kilogramme (Bouchard).

Il est probable qu'il faut aussi faire jouer un rôle aux ptomaïnes provenant des fermentations intestinales, aux leucomaïnes de Gautier, de G. Pouchet, produits de la vie cellulaire; ces substances interviendraient pour produire le coma, le myosis, la sialorrhée.

Là ne se borne pas cette liste déjà longue des poisons qui peuvent revendiquer une part dans la pathogénie de l'urémie. Bien souvent, en clinique, la lésion rénale n'existe pas à l'état isolé, et d'autres causes d'intoxication s'y surajoutent. Tantôt c'est un état infectieux associé qui apporte son contingent de toxines; tantôt c'est un autre organe lésé qui intervient.

URÉMIE. — PATHOGENIE DE L'INTOXICATION URÉMIQUE. 625

Tel est le cas dans ces empoisonnements complexes, d'origine à la fois hépatique et rénale, que Debove (1) a qualifiés d'urémie hépatique, et qu'il vaudrait peut-être mieux appeler ioxémies hépato-rénales. Ici, produits toxiques d'origine hépatique, poisons intestinaux non arrêtés ni modifiés par le foie, poisons urinaires non éliminés par le rein, additionnent et combinent si intimement leurs effets que la dissociation physiologique en devient presque impossible.

On voit combien devient large et compréhensive notre conception moderne de l'urémie, puisqu'elle doit tenir compte de tous ces facteurs possibles d'intoxication. « L'urine, disait Fourcroy, est la lessive du corps. » Elle emporte normalement tous ces poisons, elle est l'agent principal de la dépuration organique. Elle devient par cela même, en cas d'insuffisance rénale, agent d'intoxication et de mort.

Concluons donc par la définition de Bouchard : « L'urémie est un empoisonnement complexe, auquel contribuent, dans des proportions inégales, tous les poisons introduits normalement ou fabriqués physiologiquement dans l'organisme, lorsque la quantité de poison fabriquée ou introduite en vingt-quatre heures ne peut plus être éliminée dans le même temps par les reins devenus trop peu perméables. »

Ce n'est pas tout, et les travaux récents de Brown-Séquard (2), de E. Meyer (3), sont venus introduire des données toutes nouvelles dans la pathogénie de l'urémie.

Le rein n'a-t-il d'autre sécrétion propre que la sécrétion urinaire ? N'est-il pas, comme tant d'autres de nos organes, une glande bipolaire, ayant à la fois sécrétion interne et sécrétion externe*! C'est ce que quelques expériences, encore bien fragmentaires, tendent à faire supposer.

D'après E. Meyer, l'injection de liquide de macération rénale ou de sang normal, à des animaux rendus urémiques par néphrectomie double, fait momentanément disparaître l'un des symptômes de l'urémie, la respiration périodique ou rythme de Cheyne-Stokes.

D'autre part, si l'on substitue en grande partie au sang d'un animal bien portant du sang défibriné provenant d'un animal urémique, le chien transfusé ne présente pas d'accidents de dyspnée urémique. Mais si l'on pratique, avant la transfusion de sang urémique, l'extirpation des deux reins chez le transfusé, la respiration de ce dernier devient rapidement dyspnéique (E. Meyer).

(1) Debove, Recherches sur 1 urémie d'origine hépatique (Bull, de la Soc. méd.) des hôp., 1883).

(2) Brown-Séquard, Arch. de physiol., octobre 1893, p. 778.

(3) E. Mbybr, Ihid., p. 760. — Acad. des se, 4 décembre 1893. — Arch. de physiol.,, 1894, p. 179.

Traité de médecine. V. — 40

Après néphrectomie double, les animaux non traités meurent en quatre à quarante-huit heures ; ceux à qui on injecte du suc rénal vivent de quarante-huit heures à quatre jours et plus (Ajello et Parascandolo) (1).

De môme, d'après Brown-Séquard, dans les faits d'anurie avec conservation des reins, l'échéance des accidents urémiques est bien plus tardive qu'après la néphrectomie double. L'urémie, dit Brown- Séquard, ne dépend donc pas uniquement de l'accumulation de toxines, mais « surtout de l'absence de la sécrétion rénale interne ».

Malgré ce que ces expériences ont de spécieux, une telle conclusion est à tout le moins prématurée et excessive. La question est à reprendre, d'autant que, comme nous le verrons, les injections thérapeutiques de néphrine n'ont pas encore donné de résultats bien probants.

PATHOGÉNIE DES ACCIDENTS URÉMIQUES. — Il ne nous suffit pas d'être en possession d'une théorie générale, d'une conception d'ensemble de l'urémie. Il faut encore que la théorie nous permette de comprendre le détail des faits particuliers, nous explique d'une façon satisfaisante les symptômes fondamentaux et les formes cliniques de l'urémie. Voyons ce qu'il en est pour ces deux ordres de faits.

V hypothermie urémique trouve une explication très complète dans les expériences de Bouchard (2), dont voici le résumé :

L'injection intra-veineuse d'eau à une température inférieure à celle du corps amène constamment une augmentation de la calorification.

Si le volume de l'injection dépasse 40 centimètres cubes par kilogramme de l'animal, l'augmentation est bientôt suivie d'une diminution de la calorification, et la mort tardive de l'animal est la règle.

Les injections intra- veineuses d'urines normales, faites à une dose insuffisante pour produire la mort rapide, provoquent presque toujours (6 fois sur 8) une diminution de la calorification.

Cette action des urines sur la calorification semble due à des matières dissoutes dont le pouvoir hypothermisant compense, et au delà, l'augmentation de la calorification que produirait l'injection d'urine si elle n'agissait que comme liquide froid.

Ces matières dissoutes hypothermisantes ne sont pas de nature minérale, ne sont pas non plus l'urée. Elles se fixent en partie sur le charbon, à la façon des matières colorantes et des alcaloïdes, et s'altèrent ou disparaissent par l'ébullition prolongée au contact de l'air.

(1) Ajello et Parascandolo, Lo Sperimentale, 1895, p. 540.

(2) Bouchard, Action des urines sur la calorification (Arch. de physiol., 1889, n» 1).