TOXICITÉ DES CORPS SIMPLES

T/ lus ces résultats, M. Richet arrive à conclure que les actions )ii4ucs sont des actions chimiques obéissant aux mêmes lois. Il serait évidemment intéressant de continuer cette étude avec les atres séries métalliques; seulement, au lieu de comparer indistinctement )us les métaux, il faudrait probablement les grouper suivant leurs imilles chimiques et envisager séparément chacune d'elles. Si la plupart des expérimentateurs s'accordent à considérer les actions )xiques comme étant de nature chimique, un savant ingénieux, James Iake ('), a voulu les rattacher à des propriétés physiques. Cet auteur a eu 5 mérite incontestable d'émettre cette idée dès 1846; il y est revenu à lusieurs reprises et voici comment il résume son opinion : « Les éléments lonoatomiques n'ont d'action que sur l'artère pulmonaire ; les éléments iatomiques agissent en plus sur les centres des vomissements, les muscles ^lontaires et le myocarde; les éléments triatomiques possèdent la même Uon, mais influencent encore les centres vaso-moteurs, respiratoires, liibitoires des ganglions cardiaques ; enfin les tétratomiqucs actionnent is les centres nerveux, y compris le cerveau et le bulbe. » Il résulte de ces faits que l'action toxique augmente avec l'atomicité; tant au poids atomique, il détermine seulement l'intensité de l'action ns un même groupe isomorphe.

Précisant davantage son idée, Blake considère les actions toxiques mme des actions physiques moléculaires, déterminées par le nombre et caractère des vibrations harmoniques dont le réactif est le siège, mme exemple, il cite les sels thalleux et thalliques; les premiers, bien 'ils aient des affinités chimiques plus énergiques, sont bien moins ciques que les seconds, parce qu'ils ont un système de vibrations molélaires moins compliqué.

Sans doute, ces considérations sont intéressantes et c'est pour cela que us les avons exposées; comme le fait remarquer Blake, il ne faut pas pdre de vue l'exemple des chimistes qui ont obtenu des résultats si portants en recherchant les rapports qui existent entre les propriétés ysiques et la constitution chimique des corps; mais on peut regretter e les faits expérimentaux rapportés par l'auteur ne présentent pas un "actère de précision. suffisant; les chifl'res qu'il déduit de ses expénces diflerent tellement des résultats obtenus par les autres physio- ^stes qu'il est impossible de les admettre et d'appuyer sur eux une iception théorique. On ne peut donc voir dans ces travaux qu'une série lypothèses ingénieuses dont les recherches ultérieures démontreront la eur.

Si de l'étude toxicologique des corps simples nous passons à l'étude 3 sels métalliques, nous trouvons d'abord une première loi qui a été

^) Blake, Sur le rapport entre l'atomicité des éléments et leur action biologique. Arch, phytiol.y i88K, I, p. U5. — Rapport entre les spectres des éléments et leurs actions hiolole^. Mémoires de la Soc, de bioi.^ 1800, p. 55.

formulée par Iluscmann (') ; tous les sels métalliques, à égalité de sobbilitc et de puissance de diffusion, agissent proportionnellemeDi à b quantité de métal qu'ils contiennent et en proportion inverse du p(ii!< atomique de leurs acides.

L'expérimentation a montré que tous les sels qu'un même acide poovait former avec une même base, n'avaient pas la même toxicité. Schuhi*' a cherché la loi de ce phénomène. Le phosphore par exemple conslitœ les acides suivants : hypophosphoreux IPPhO*, phosphoreux ITOiŒ, phoy phorique IIThO\ Or, combinés à la soude, tandis que l'acide phosphoreux est toxique, les acides hypophosphoreux et phosphorique ne le $oot pas. L'auteur admet que l'innocuité de l'acide phosphorique tient à ce qu'il est saturé d'oxygène; au contraire, l'acide phosphoreux, tendante pasi^rà l'état phosphorique, s'empare de l'oxygène organique, mais est forcé de dédoubler une molécule d'oxygène 0', comme le montre la formule suivante : IPPhO' 4- 0' = II*PhO* -f- 0 ; au contraire, l'acide hypophospht)reux s'unit à la molécule entière d'oxygène HThO* -+- 0* = IPIIiO*, n? qui explique son innocuité. Les acides arsénieux, azoteux agissciU df même et désorganisent la molécule vivante pour s'emparer de roxyiiPiKf et passer à un état plus élevé d'oxydation.

Si les azotates sont souvent toxiques, c'est parce qu'ils sont facilenieol transformés en azotites; l'acide arsénique est toujours ramené à ïtUi arsénieux, ce qui explique son haut pouvoir pathogène.

Les mêmes considérations peuvent s'appliquer aux sels de fer, msùpnèse, nickel, cobalt, chrome, plomb; tous ces corps ne sont toxique^ qu'en faisant des échanges d'oxygène avec les celhiles, et présentant de> alternatives de réduction et d'oxygénation.

La série représentée par le mercure, l'or et le platine subit des transformations analogues, qui se passent avec le chlore; ainsi le sublimé donne du calomel, puis reforme du sublimé; le chlore, mis en liberté dans le premier cas, décompose une molécule d'eau; il se produit de l'acide chlorhydrique et l'oxygène agit à l'état naissant pour entrer dan> de nouvelles combinaisons.

Si nous insistons sur ces considérations théoriques, c'est parce qu un grand intérêt s'attache à la détermination des lois qui régissent la toxicité des corps. Bien qu'on ne puisse admettre complètement la conccptioa de Rabuteau, il faut avouer que cet auteur a entrevu une partie de la vérité; M. Richet a essayé de concilier les faits expérimentaux avec les données chimiques et a invoqué en plus les résultats obtenus par MendeleelT. Un auteur russe. Pointa ('), a poursuivi l'étude de la même question et est

(*) TTuscMAioi, Ueber das Rabuteau'sche Gesetz der toxiscfaen Wirkmig. GôUinger JV«c^ richten^ 1875, n» 5.

i*) ScHULz, Uebcr die Giftigkeit der Phosphor-SauerstofTTerbindungcn nnd flhcr dcn Chfinifmus .1er Wirkung unorganischer Gifle. Archiv. fur exper. Pathologie umd PharmakoU^if^ Bd. XVIII. p. i74.

(^) PoLUTA, Théorie chimique de l'tctioo ph7siok)g:i9ae des médictmenU fétokvaoti mat'

TOXICITÉ DES Cours SIMPLES. «75

arrivé è dos conclusions qui, si elles ne sont pas toutes acceptables, méritent néanmoins crétre étudiées.

Poluta fait remarquer qu'il n'cxisle dans la nature que six corps simples solubles da.is Teau : l'oxygène, l'hydrogène, l'azote, le chlore, le brome et l'iode. Ces corps sont les seuls qui puissent se dissoudre dans la molécule d'albumine et les seuls qui possèdent une action toxique ou médicamenteuse; les autres coq)s simples ne leur servent que d'auxiliaires; donc, dans toute combinaison, il faut envisager Télémcnt actif et l'élément accessoire qui lui est uni; la qualité d'action dépend du premier, la quantité, c'est-fà-dire la force et la durée de l'action, relève du second.

L'oxygène à l'état libre a ime affmité pour les tissus, mais n'entre que dans des combinaisons instables; condensé, soit sous forme d'ozone, soit sous forme d'un sel dont l'acide est constitué par plusieurs atomes d'oxygène, il constitue des combinaisons stables et détermine une suroxygénation; l'animal succombe avec du sang rouge, parce que le départ de Toxygène est devenu impossible. Ainsi agissent l'oxyde de carbone, les sulfates, les nitrates, l'acide oxalique, l'acide lactique et les substances qui provoquent l'ozonisation ; dans ce dernier cas, l'action est donc indirecte; c'est ce qui a lieu pour l'essence de térébenthine, le camphre, le menthol, la lienzine. D'après cette conception, l'acide carbonique contenant 2 atomes d'oxygène devrait être plus nocif que l'oxyde de carbone et devrait produire une forte suroxygénisation; voilà une première objection que l'auteur n'a pas oubliée mais qu'il n'explique pas.

L'hydrogène, à l'inverse de l'oxygène, tue en empêchant l'oxydation et i*n rendant le sang noir. L'acide sulfhydrique, l'ammoniaque, la nicotine n'agissent que par cet élément.

Le chlore, le brome, l'iode peuvent aussi entrer en combinaison avec Talbumine et se comportent, au moins le chlore, de la même façon que l'oxygène, mais beaucoup plus énergiquement.

Reste enfin l'azote, qui rend le sang rutilant. Le type des composés azotés est le cyanogène; l'acide cyanhydrique, qui renferme l'azote et l'hydrogène, agit par le premier de ces deux corps, puisque, sous son iniluence, le sîing devient rouge.

Il existe des subst^mces qui, dans l'orgiinisme, subissent des transformations et s'unissent, d'une parla de l'oxygène, d'autre part à de l'hydrogène ou à des composés organi((ues : les produits oxygénés sont peu actifs, les produits hydrogénés ou organo-mél^dliques sont les seuls agissant: ainsi, dans l'empoisonnement par le phosphore ou l'arsenic, il se forme de l'acide phosphorique on de l'acide arsénique, corps presque inoDensiis, de l'hydrogène phosphore ou arsénié (|ui amène la mort.

Ces considérations toxicologiqiies s'appuient surtout sur les conceptions chimiques de Mendeleeff. ITaprès les lois établies par ce savant, les corps simples se divisent en éléments pairs et impairs; les premiers peuvent

aux. lievue de médecine^ 1801, p. 21^. — Tlit'orio rliiiiiiqiio île raciîon physiologique générale des médietmentfl végi'taux. Ibid., 1801, p. 2G7.

s^unir à Toxygène ou au chlore, mais ne s'unissent ni à ThydrogHie, ni aux substances organiques; les éléments impairs peuvent se combiner i Toxygène, au chlore, à l'hydrogène, aux composés organiques. Les combinaisons qui se passent en dehors de Torganisme peuvent avoir lieu dn l'organisme lui-même ce qui rend Tétude si difficile; on est donc conduit à admettre que les corps impairs peuvent produire, dans l'organisme, de» composés oxygénés et hydrogénés, c'est ce qui a lieu pour le phosphore c( l'arsenic.

Un corps est d'autant plus nocif qu'il condense une plus grande quantité de corps actif; ainsi, l'acide bromhydrique HBr est moins toxique qw l'acide sulfhydriquc II'S, lequel est moins toxique que les hydroirtii^ arsénié et phosphore IPAs et IPPh, et surtout que Thydrogène silicié H*Si. Dans tous ces cas, la condensation est de plus en plus grande, puisque l'hydrogène et le corps auquel il est uni forment toujours deux volume^.

Enfîn, et par ce point, Poluta revient aux idées de Rabuteau, qiuixl plusieurs corps ont la même valeur atomique, c'est-à-dire condenseii également la substance active, le plus toxique est celui dont le \m\y atomique est le plus élevé. Ainsi, pour les corps triatomiques, la toxicité irait en augmentant du phosphore 31, à l'arsenic 75, à l'antimoine \i\\ et au bismuth 208. Ces résultats demanderaient déjà à être vérifiés; nm où la loi de l'auteur semble en défaut, c'est quand il s*agit de la série paire des corps monoatomiques, qui comprend le lithium, le potassium, le rubidium et le césium; le lithium est justement un des plus toxique», c'est un point sur lequel nous avons suffisamment insisté déjà.

Ainsi, même sans faire la critique détaillée de la théorie de Poluta, on voit que, à côté de conceptions vraiment remarquables, elle présente \m\ des conclusions qui ne concordent pas avec les faits expérimentaux.

11 y a néanmoins dans toutes ces tentatives une idée qui mérite dVtre poursuivie, et il semble qu'on s'est engagé dans une bonne voie m essayant de mettre à profit le système de Mendeleeff, c'est-à-dire le système périodique, établi sur le poids anatomique des éléments et leur analogie chimique. En s'appuyant sur cette base, on a pu déjà éloigner le sodium qui rentre bien dans le même groupe que le lithium et le potassium, nm> occupe un rang impair. Dès lors on trouve une loi assez claire, au moins pour les métaux alcalins si, comme l'a fait M. Richet, on tient compte de leurs poids moléculaires.

Mais, à l'inverse des autres toxicologues, M. Poluta a voulu étendre sa conception aux nombreuses substances de la chimie organique.

La complexité de ces corps semble, au premier abord, devoir rendre beaucoup plus difficile la détermination de leur loi de toxicité; il n'en est rien cependant, et c'est justement dans l'étude des composés organiques qu'on est arrivé aux conclusions les plus importantes; les résultats obtenus peuvent déjà faire prévoir le jour où l'on saura d'avance que la substitution d'un radical à un autre modifiera, dans un cas déterminé, l'action physiologique d'un corps.

TOXICITE DES COMPOSES ORGÂMQUËS. 877

Déjà, à propos des alcools, nous avons fait connaître une loi que propo aèrent Rabuteau, Dujardin-Beaumetz et Audigé : le pouvoir toxique augmenterait parallèlement au poids atomique et au point d'ébullition, cette dernière influence est parfaitement justifiée; la durée des effets d'une substance est évidemment en rapport inverse de la volatilité; mais, si cette loi se vérifie pour certains composés, elle comporte un grand nombre d'exceptions qui lui ôtent tout caractère de généralité. M. Richet(*) en propose une autre, déduite de ses expériences sur les poissons. D'après ce savant, les alcools et les éthers seraient d'autant plus toxiques qu'ils sont moins solubles. Il a reconnu en effet que des ablettes et des tanches succombaient en une heure dans les mélanges suivants :

Alcool éthylique • . . 40 |)Our iOOO.

Éther 5,5 —

Uréthane 5 —

Paraldéhyde 3,2

Alcool amylique 1 —

Acétophénone 0,25 —

Essence d*absiiithe 0,005 —

En comparant l'action des divers alcools et de leurs dérivés, M. Richet (') a encore reconnu que les corps peu solubles, volatils, sont surtout anesthésiques (oxyde d'éthyle); les corps moins volatils, comme l'alcool, surtout ébriogènes; les corps, dont le point d'ébullition est plus élevé que Teau, convulsivnnts.

C'est à Tétude des substances aromatiques que se sont attachés la plupart des auteurs. Starkow (') a montré que dans les carbures d'hydrogène, la substitution du groupe azoteux ÂzO* à un atome H, augmente considérablement la toxicité, à la condition que le nouveau produit soit suffisamment soluble; en même temps, la substance acquiert la propriété de produire des altérations du sang, facilement appréciables au spectnn scope : c'est ce qui a lieu pour la nitrobenzine, la nitro-aniline, la nitronaphtaline, tous composés dans lesquels ÂzO* remplace un H.

En étudiant différents corps dérivés de la houille, MM. Dujardin-Beaumetz et Bardet crurent trouver les relations suivantes : le pouvoir antiseptique dépend du groupe hydroxyle ; le pouvoir antithermique du groupe amidogène; l'action analgésique est liée à la présence du groupe amidogène, dont 1 atome d'hydrogène est remplacé par un radical de la série grasse.

Ces lois se vérifient pour certains corps, comme l'acide phénique, l'acétanilide, l'exalgine; mais elles ne peuvent être acceptées d'une façon

(*] Gif. RiciiET, Rapport entre la toxicité et les propriétés physiques des corps. BuU. de la Sce.debiol., 1893, p. 775.

(*) KiciiKT, Art. Alcools, Dict. de Physiologie^ t. !, p. 207. Paris, 1895.

(^) Stâhkow, Contribution à la toxicologie du grou))C benziniquc. Jourii. de méd. de neU giquCf 1S72, p. 329.

Sn LKS INTOXICATIONS.

absolue, car elles souffrent de nombreuses exceptions. Il faut remarquer seulement que beaucoup d'antiseptiques contiennent effectiTeroent k groupe hydroxyle ; d'autres, d'après MM. Rottenstein et Bourcart, àoisfsk leurs propriétés à la présence d'hydrocarbures GIF, Cil', etc., et std d'autant plus actifs qu'ils en renferment un plus grand nombre; le pooroir bactéricide des corps augmente encore quand on ajoute de^ halogènes, chlore, brome, de l'hydroxyle un groupe aldéhydique, etc.; il diminua si Ton y fait entrer l'azote.

Une étude méthodique a été entreprise par Baumann, qui s'est adns<r à la série des sulfonals et a recherché leur influence hypnotique: panni les disulfones, celles qui contiennent les groupements éthyliques mhU seules actives, à la condition toutefois que les composés ne soient |i» trop solublcs; dans ce dernier cas, l'action hypnotique se réduit ànéaut.

(^es quelques résultats sont déjà encourageants et peuvent n^niri diriger le chimiste dans la fabrication synthétique des médicaroeots. Parfois pourtant une idée théorique erronée a pu conduire à des applications pratiques importantes : on croyait, à un moment, que le pouvoir antipyrétique n'appartenait qu'aux corps ayant une composition analogue à la quinine ; une interprétation erronée de la constitution de Tantipyrinf fit essayer cette substance. Comme le fait remarquer M. Trillat(*it<hn^ une importante étude à laquelle nous avons emprunté un grand nombrf de renseignements, on n'aurait peut-être pas découvert ses propriétés thérapeutiques si l'on avait connu sa constitution réelle.

II existe une loi qui a d'importantes applications en thérapeutique et explique certains phénomènes des auto-intoxications : c'est que les substances aromatiques perdent leur toxicité quand elles se sulfo-conjuguent: le phénol, par exemple, est toxique; les phényl-sulfates ne le sont pas. On sait que ces transformations s'opèrent dans l'organisme lui-même, au niveau du foie et du rein. Or, s'il est vrai, comme l'admet Stolnikow (*), que la toxicité des composés aromatiques dépend du groupe hydroxylf. on conçoit comment la sulfo-conjugaison diminue la toxicité.

Si nous passons à l'étude des substances azotées, nous allons obsencr des changemen ts analogues.

L'ammoniaque possède un pouvoir convulsivant, qu'on augmente eneonr en remplaçant un H par un radic^il phénylique, qu'on tait disparaître eu introduisant un radical gras (Lazziiro). Or, des modifications analogues se oassent dans les dérivés ammoniacaux et dans les alcaloïdes; rintroduction d'un radical alcoolique supprime le pouvoir convulsivant et confère à u substance une action curarisante; parfois pourtant le nouveau composé conserve une partie de ses propriétés primitives; ainsi, d'après Broitnet Fraser, les dérivés alcooliques de la morphine font encore dormir. 11 eo

/) ÎKiLLAT, La préparation synthétique des substances médicameiiteuses. Lm Preue tmééittt^' 10 mai 1894.

I*) Stolsikow, l'ebcr die iJcdentung dcr Hydrox\lgnippe in einigen Giften. ZeiUekrip fir yhyaiol. Chemie, Bd. VIH, p. 205, 1H84.

tOXiaiÉ DES COMPOSÉS ORGANIQUES. 879

€8l de même pour la strychnine; mais Taction diminue si Ton augmente le nombre des radicaux alcooliques ; Téthylstrychnium est convulsivant, le diéthylstrychnium Test beaucoup moins, le triétbylstrychnium ne Test plus.

Des changements analogues se produisent quand un hydroxyle est rempbeé par un groupe SO*U; la morphine perd ainsi son action hypnotique; la transformation est d'autant plus intéressante qu'elle semble se produire dans l'organisme; c'est à Tétat sulfoconjugué que Talcaloïde se trouve dans Turine, ce qui a pu conduire quelques auteurs à nier son élimination par la voie rénale.

Nous avons vu que l'introduction d'un radical alcoolique donne aux alcaloïdes une action sur les muscles ; il en est exactement de même pour les glycosides.

Prenons la xanthine : C*H*Az*0*; l'adjonction successive du groupe méthyl diminue l'action de cette substance sur la moelle et la transforme en un corps paralysant les réflexes et agissant sur les muscles (Filehne) : nous aurons ainsi la diméthylxanlhine et surtout la triméthylxnnthine C*H(CIF)^Az*0* ou caféine, qui est un vrai poison musculaire.

Dans d'autres cas, un radical alcoolique transforme une substance moHensive en un corps très actif : telle est la méthylguanidine provenant le la guanidine (Klebs) ou la propylglycyamine qui dérive de la créatine [)ar substitution du radical propyl à un atome d'hydrogène (Griffiths).

Un des corps les mieux étudiés à cet égard est l'atropine C^H^^AzO*. On le considère comme une tropine Az.C*H'^O.U dont un II est remplacé par le radical de l'acide tropique C'iPO'. Or la tropine n'exerce aucune action sur la pupille, et n'agit que très faiblement sur le pneumogastrique ; les propriétés si caractéristiques de l'atropine ne s'acquièrent que par la substitution que nous venons d'indiquer. Enfin, l'addition d'un radical alcoolique fait perdre à l'atropine tous ses eflets physiologiques, sauf ceux qui portent sur la pupille et le pneumogastrique (Fraser).

Nous avons insisté à plusieurs reprises sur les relations qui existent ;ntre les albumines et les alcaloïdes; Guareschi admet à ce propos que les loxalbumines renferment latent le groupe alcaloïdique; on conçoit qu'il jeut être mis en liberté dans maintes circonstances naturelles ou au K)urs des manipulations chimiques ayant pour but d'isoler les subst^mces locives.

Sans avoir épuisé, dans les quelques pages qui précèdent, toutes les juestions que soulève l'étude si intéressante de la constitution des poi- Kms, nous avons indiqué quelques faits et résumé les principales hypohèscs. Divers détails qui n'ont pu trouver place dans ce chapitre seront ïxposés à propos de l'action réciproque des poisons et des cellules.

La conclusion qui se dégage des diverses théories que nous avons expolées, c'est qu'il est difficile, à l'heure actuelle, de saisir la relation qui ïxiste entre la constitution d'un corps et son pouvoir toxique. Si l'on tient *^mpte de la variabilité d'action des isomères, on cherchera l'explication

des phénomènes dans les affinités chimiques plutôt que dans le< fornnk» de constitution ou les poids atomiques. Ainsi le phosphore blanc H le phosphore rouge ont le même poids atomique et leur action, bien difierente dans l'organisme, est en rapport avec la diOerence de leurs affinité chimiques. La même remarque s'applique aux corps à l'état naissant: ik ont une plus grande affinité chimique et possèdent un plus haut pooroir toxique. Lewin a montré, par exemple, que les sulfo-carbonates alcalin se décomposent dans le sang sous l'influence de l'acide carbonique: il se produit de l'hydrogène sulfuré qui agit sur les globules avec beaucoup plus d'énergie que lorsqu'on absorbe directement ce gaz.