CHAPITRE VIII ACTIVITÉ OPTIQUE ET CONSTITUTION DE LA MOLÉCULE

115. Les antipodes optiques. — L'un des faits les plus importants de l'étude des substances actives a été la découverte par Pasteur, en 1848 [325], de V acide tartrique gauche : jusque-là, on ne connaissait comme acide tartrique actif que l'acide droit naturel; Pasteur montra qu'il existait un second acide tartrique, ayant, sauf quelques restrictions que nous préciserons plus loin, les mêmes propriétés physiques et chimiques que l'acide naturel, ayant en particulier le même pouvoir rotatoire, mais en sens inverse. Les deux acides tartriques droit et gauche constituent ce que nous avons appelé des inverses optiques ou des antipodes optiques ( § lOl) : les travaux de Pasteur et de nombreux autres savants en ont multiplié le nombre; nous connaissons aujourd'hui les deux antipodes de la plupart des substances actives, et rien ne nous empêche d'admettre que toute substance active peut ou pourra être obtenue sous les deux formes inverses optiques Vune de Vautre.

Les deux antipodes d'une même substance ont, en dehors du pouvoir rotatoire, des propriétés physiques identiques : même densité, mêmes températures de fusion et d'ébullition, mêmes solubilités dans les dissolvants inactifs, même conductibilité électrique en solution, môme indice de réfraction, même spectre d'absorption en lumière naturelle (cf. § 139). Ils cristallisent avec la même quantité d'eau de cristallisation, en donnant des cristaux qui appartiennent au même système, qui présentent les mêmes faces principales (cf. § I16), qui possèdent la même biréfringence, qui donnent les mêmes figures à l'analyse rœntgenographique. Enfin, tout au moins vis-à-vis des substances inactives (cf. § 119), ils ont des propriétés chimiques identiques, donnant les mêmes réactions, avec les mêmes dégagements de chaleur et les mêmes vitesses^ et fournissant des produits de réaction qui sont eux-mêmes des antipodes optiques.

Dès ses premiers travaux, Pasteur indiqua que les deux milieux qui produisent les actions inverses sur la lumière polarisée ne devaient pi'éscnter entre eux d'autre différence que « la symétrie de position de l'image dans un miroir à la réalité qui la produit » : leur activité tient à ce que cette différence est réelle, c'est-à-dire à ce que l'image spéculaire n'est pas super-

posfiblc ;\ l'objet. Dans une solution ou dans un liquide, il xie peut pas y avoir de dissyintitric dans l'arrangement des molécules, constamment en mouvement, dans toutes les directions possibles, les unes par rapport aux autres. La dissymétrie, dont l'existence est nécessaire pour expliquer la non superposabilito de l'image et de l'objet, doit donc se trouver dans la constitution même de la molécule active, dans l'arrangement des atomes à l'intérieur de cette molécule : d'où le nom de dissymétrie moléculaire que lui a donné Pasteur et le nom de polarisation rotatoiré moléculaire donné aux phénomènes présentés par les fluides isotropes. Les conclusions de Pasteur peuvent être résumées par la loi de Pasteur;

Quand l'arrangement des atomes dans une molécule est tel que la molecule n'est pas superposable à son image dans une glace, la substance correspondante peut exister sous deux formes différentes, douées de pouvoir rotatoiré, et inverses optiques Vune de Vautre,

Nous verrons dans la seconde partie de ce chapitre quels sont les types d'arrangement que l'on envisage aujourd'hui comme possibles pour les atomes des molécules dissymétriques; rappelons seulement ici les configurations géométriques d'une hélice et d'un tétraèdre irrégulier que Pasteur donnait comme exemples de dissymétrie : les figures 175 et 176, ou des

modèles à trois dimensions qu'on construira d'après ces figures, montrent immédiatement qu'un de ces modèles (175 a ou 176 a) n'est pas superpo-

Fig. 176.

TRAITA 'dC VOLARIMlftTRX*

2IQ

sable à celui qu'on obtient (175 b ou 176 b) en prenant son symétrique par rapport à un plan P. Il est évident que tous les arrangements dissymétriques que l'on peut imaginer ont la propriété commune de ne présenter aucun plan de symétrie : car, s'ils présentaient un plan de symétrie P, ils seraient par définition superposables à leur image dans le miroir plan P. Ils ne peuvent non plus présenter aucun centre de. symétrie : car le symétrique A" d'un point A par rapport à un plan P (fig. 177) se déduit de son symétrique

A' par rapport à un point de ce plan par une rotation de 180° autour de l'axe Os normal au plan P : les deux figures (A'') et (A") symétriques d'une même figure (A) par rapport à et à P sont nécessairement superposables et, si (A) était superposable à (A'), il serait aussi superposable à (A"). Par contre, les molécules douées de pouvoir rotatoire peuvent présenter des axes de symétrie : tous les rayons tels que A de l'hélice de la figure 175 a sont des axes de symétrie binaire, car une rotation de l8o° autour de A ramène l'hélice à coïncider avec elle-même; de même, le trièdre trircctangle x y z (fig. 178 a) présente un axe de symétrie ternaire, qui est la diagonale A du cube dont les arêtes sont Ox^ Oy, Os, et il n'est pourtant pas superposable au trièdre symétrique O'x'y's' (fig. 178 b).

Fig. 17S.

116. Dissymétrie moléculaire et dissymétrie cristalline. — Nous avons dit tout à l'heure que les deux inverses optiques cristallisent sous des for-

mes identiques : en réalité, il n'en est ainsi que lorsque ces formes sont holoèdres, c'est-à-dire présentent toutes les faces qu'on peut déduire de l'une d'entre elles par l'application des éléments de symétrie qui caractérisent la classe à laquelle appartient le cristal. Mais il arrive souvent que les cristaux des substances actives présentent Vhémiêdrie holoaxe : un certain groupe de faces n'apparaît pas en entier, mais il n'en apparaît que la moitié, constituée par toutes les faces qui peuvent se déduire de l'une d'entre elles par symétrie par rapport aux différents axes de symétrie. Le cristal ne possède plus alors ni plans ni centres de symétrie : sa forme présente la même dissymétrie que -la molécule active, et n'est plus superposable à son image dans une glace; on dit encore qu'il est énantiomorphe. L'expérience montre alors que les deux inverses optiques cristallisent précisément sous les deux formes non superposables correspondant à la présence de l'une ou l'autre des deux séries de faces hémiédriques, que les cristaux de la substance droite sont l'image dans une glace des cristaux de la substance^gauche.

C'est précisément l'existence de l'hémiédrie dissymétrique dans les cristaux des tartrates doubles de sodium et d'ammonium qui a permis à Pasteur de séparer les deux antipodes de ce sel, et de préparer l'acide tartrique gauche (cf. § Il 8). Après avoir observé l'hémiédrie d'un grand nombre de substances actives, Pasteur [10] a cru pouvoir affirmer que la dîssymétrie de la molécule se traduisait toujours par une dissymétrie du cristal manifestée par l'hémiédrie holoaxe : pour lui, si une substance active était obtenue sous forme de cristaux holoèdres, c'est que les conditions de cristallisation n'avaient pas permis l'apparition des faces hémièdres, et il devait toujours être possible de les faire apparaître par une modification convenable de ces conditions.

Après la mort de Pasteur, ses idées ont été discutées dans un grand nombre de mémoires, dont on trouvera un résumé dans un livre récent de Jaeger [14, p. 321 et suivantes] : dans un grand nombre de cas, il y a certainement parallélisme entre la dissymétrie moléculaire et l'hémiédrie des cristaux, manifestée soit par les faces hémièdres, soit par la dissymétrie des figures de corrosion. Mais on a également trouvé quelques substances ictives dans les cristaux desquelles les faces et les figures de corrosion sont caractéristiques (;le la symétrie holoédrique [326, 327], d'autres dans lesquelles la dissymétri'e est extrfimement faible. Dufiour [328] a même signalé lue le même antipode optique ■— lévogyre — ■ de Vacide abiétique pouvait ^tre obtenu en cristaux présentant l'une ou l'autre des dispositions inverses ies faces hémiècPtes, Il semble bien que l'on, doive admettre, que' /a loi '.ristallo graphique de Pasteur ^ vraie dans la plupart des cas, peut souffrir des exceptions.

Pasteur lui-même en a donné la raison [329]; le. pouvoir rotatoire trâ; ïuit la dissymétrie de la molécule, mais Iç réseau cristallin est nécessaire-

212 constitution.de la molécule 116

ment holoédrique; la structure du cristal n'offre par elle-même aucune dissymétric, et il ne paraît pas nécessaire que la dissymétrie des éléments constitutifs d'un arrangement cristallin symétrique se traduise par une dissymétrie des faces. D'après Jaeger [330], l'hémiédric cristallographique n'apparaîtrait pas lorsque la molécule constituante est formée d'atomes identiques rangés dissymétriquement dans l'espace, mais serait liée surtout à des différences chimiques entre les atomes ou les radicaux qui constituent la molécule dissymétrique.

Signalons encore que l'absence de centre et de plans de symétrie dans ■le cristal peut, se manifester par l'existence de la pyroéledricilé, comme l'a signalé Pasteur à propos de l'acide tartrique [331], et de la piésoélectricité, comme l'a montré Lucas dans l'étude de plus de 30 combinaisons actives, dont beaucoup ne présentent ni faces hémièdres ni figures de corrosion dissymétriques [332].

117. Les racémiques. ~ Lorsqu'on dissout, dans une même solution, des quantités égales de deux antipodes optiques,. on obtient naturellement une solution inactive; si on la fait cristalliser, le mélange se comporte généralement comme une espèce chimique pure, isomère des espèces actives dont on est parti; c'est cette -nouvelle forme, qui n'est pas douée de pouvoir rotatoire, qu'on appelle un racémique.

La quantité d'eau de cristallisation et la forme cristalline du racémique ne sont en général pas les mêmes que celles des deux substances actives : c'est ainsi que l'acide tartrique droit ou gauche cristallise, sans eau de cristallisation, dans le système monoclinique, tandis que l'acide racémique cristallise avec une molécule d'eau de cristallisation (C*I-PO® + tPO) daiiô le système triclinique. Bien entendu, les racémiqucs, ne présentant pas la dissymétrie moléculaire, ne présentent pas l'hémiédrie cristallographique. On trouve également souvent entre les cristaux du racémique et ceux des corps actifs des différences de densité, de température de fusion, de solubilité, qui peuvent d'ailleursse présenter dans un sens ou dans l'autre. Ces différences semblent indiquer que les racémiques seraient souvent de véritables combinaisons entre les deux inverses. optiques [333j, plus ou moins analogues à des sels doubles; il faut pourtant noter que, dans certains cas, les différences sont, assez faibles pour, qu'on doive plutôt les considérer comme de simples mélanges, analogues aux cristaux mixtes fournis par des sels isomorphes : de tels cristaux sont quelquefois appelés pseudo-racêmiques [334, 335]. Des cristaux mixtes peuvent d'ailleurs quelquefois être fournis par deux substances, l'une droite et l'autre. gauche, qui ne sont pas des inverses optiques : c'est ainsi qu'Haller [336] a obtenu des cristaux mixtes de bornéol droit et d'isobornéol gauche, contenant autaiit de molécules droites que de molécules gd-uches;. de tels cristaux donnent des g^oly-

ions aclivus, si du moins les deux substances ont dos pouvoirs rotatoires lifl'ércnts : on les appelle dès racêmîques actifs [387- k 339].

On s'est souvent deniaiuliî si les racémiqucs existaient en solution : [ans tous les cas L'tudics, les mesures cryoscopiqucs [333, 340, 341] ont oujours donniî les mêmes poids jnolécuUiircs pour les racémic|iies que pour es substances actives; il y a ég^alement identité des densités des solutions 343], de leur conductibilité [342], de leur rotation magnétique [343], de :uir spectre d'absorption [344, 345]. Il paraît donc certain, sauf peut-être K)ur certaines solutions concentrées de tartratcs complexes [399], que les racmiques n'ont pas d'existence en solution, la dissolution ayant toujours pour fFet de les dissocier en leurs deux t:f>mposants. C'est également la concluion à laquelle est arrivé Darmoispar des mesures de pouvoirs rotatoires de olutions contenant des mélanges d'acide tartriquc droit et d'acide racémiquc Î46]; la dispersion rutàtoire de ces solutions est fonction de la concentraion, et sa mesure montre que la concentration en acide droit correspond ien à la valeur calculée en admettant la dissociation totale du racémique.

Les résultats sont analogues lorsqu'on mélange les deux antipodes 'une substance active liquide : il peut arriver, si le point de fusion du racéliquc est supérieur à la température à laquelle on opère, que le mélange rovoque immédiatement la cristallisation du racémique [347], qui se comorte alors comme une véritable combinaison. Mais, lorsque le mélange reste quide, les densités, les tensions superficielles, les points d'ébullition ros- 3nt les mêmes que pour les corps actifs», et l'on est amené à conclure que le .icémique est un simple mélange, sans association entre les molécules incrscs [348 à 350]. Signalons toutefois que Dupont et Desalbres [351] ont ''ussi à séjjarer par distillation, avec des appareils pai;ticulièrement puismts, le pinhie actif de son mélange avec son inverse optique; ils ne pen- .•nt toutefois pas qu'on puisse en déduire qu'il y ait là autre chose qu'un mple mélange : nous connaissons encore trop peu de chose sur les asso- .ations moléculaires qui se produisent dans les liquides, môme les plus mples, pour savoir commcjit interpréter les phénomènes qu'ils ont obserés. Ajoutons enfin que, lorsqu'on a pu mesurer les densités de vapeur, )mme c'est le cas par exemple pour ,1c d-tartrale et loracémate d'éthyle [352], Il a trouvé la môme valeur dans les deux cas.

En résumé, les racèmiques sembletti bien n'être que de simples mélanges l'état fluide ou à l'état dissous, et ce n'est qu'à l'état cristallisé qu'ils peuvent oparaître comme des combinaisofis. Encore faut-il ajouter que les concepohs modcrnoa do la structure cristalline enlèvent beaucoup de sa signication i\ cette conclusion ; les particularités du cristal riacémique' tiennent jut"ôtre simplement à ce que'. les molécules droites et gauches s'y dispomt suivant une alternance x*égulière [858], créant ainsi une symétrie dif- ■rente de celle do l'enapiiement de, molécules de môme sens; dans cette

hypothèse, rien n'autorise à dire qu'il y ait association entre des molécules particulières; il est. même possible que la cristallographie abandonne un jour complètement la notion de molécule pour n'envisager que l'arrangement des atomes constituants, qui sera naturellement différent dans le racémique et dans le cristal du corps actif.

118. Dédoublement des racémiques par cristallisation. — La première séparation d'un racémique en ses deux constituants a été réalisée par Pasteur. On avait obtenu, dans certaines fabriques d'acide tartrique, un corps inactif, que l'on 2i.ppela.itV acide racémique, et que l'on considérait comme un isomère de l'acide tartrique, sans qu'on ait pu préciser quel rapport existait entre les deux molécules. En faisant cristalliser le sel double de sodium et d'ammonium de l'acide racémique, Pasteur observa que les cristaux obtenus présentaient des facettes hémiédriques, et que les uns les présentaient à droite, tandis que les autres les présentaient à gauche : il sépara soigneusement les cristaux des deux types et trouva que les cristaux hémièdres à droite donnaient des solutions dextrogyres, et étaient identiques au sel de l'acide tartrique droit ordinaire, tandis que les cristaux hémièdres à gauche donnaient des solutions lévogyres et permettaient de préparer l'acide tartrique gauche.

De telles séparations n'ont pu être réalisées que dans des cas assez rares : il faut que, à la température à laquelle s'effectue la cristallisation, le mélange des composants soit moins soluble que le composé racémique. Cette condition peut n'être remplie que pour certaines températures : c'est ainsi que, dans la cristallisation du racémate de sodium et d'ammonium, on obtient un mélange des cristaux des deux tartrates si la cristallisation s'effectue au-dessous de 27° C, des cristaux du racémate double si elle se fait entre 27° et 36° C, et un mélange de cristaux de racémate de sodium et de racémate d'ammonium si elle se fait au-dessus de 2)^^ C [354, 355]. Yan't Hoff a démontré [356, 357] que ces phénomènes sont tout à fait analogues à ceux de la formation et de la décomposition des sels doubles : il existe une température de transition, pour laquelle il peut y avoir équilibre entre la solution saturée, les cristaux du racémique et le mélange des cristaux des deux composants actifs, et qui représente soit la température maximum, soit la température minimum de celles pour lesquelles le mélange des composés actifs peut être en équilibre stable avec la solution; les graphiques de solubilité correspondants ont été donnés par Bakhuis Roozeboom [358].

Des points de transition analogues ont été observés lors de la fusion de certains racémiques [358**^] : ils correspondent alors à l'équilibre entre les. cristaux de racémique, les cristaux de l'un des corps actifs, et le liquide résultant de leur fusion.

La séparation peut être obtenue de façon plus commode par un arti-

fice dû à Gernez [359] : dans une solution sursaturée par rapport au mélange des composants actifs, on introduit un petit cristal d'un de ces composants : si l'on a mis un cristal droit par exemple, l'excès du corps dissous est entièrement précipité sous forme de cristaux droits, la totalité du composant gauche restant en solution. L'amorçage peut également être fait avec un cristal d'une substance isomorphe.

Tl semble d'ailleurs qu'il suffit qu'il y ait, lors de la cristallisation de la liqueur sursaturée, une cause de dissymétrie quelconque pour que la cristallisation ne porte que sur un des deux antipodes. Ainsi, d'après Ostromislensky [360], l'introduction d'un cristal de gly cocotte CI-p(NH2)-C00H dans une solution inactive û'a^paragine produit assez souvent le dépôt d'un seul composant, bien que le glycocoUe ne possède pas le pouvoir rotatoire : mais ses cristaux présentent l'hémiédrie non superposable. Kipping et Pope [361] ont obtenu le dépôt d'un seul des composants du tartrate double de sodium et d'ammonium en laissant cristalliser lentement une solution du racémate presque saturée de glucose ou de lévulose. De même Werner [362] a pu dédoubler certains complexes actifs inorganiques en partant d'une solution contenant un petit excès de l'un des deux antipodes et la précipitant par l'alcool : le précipité est constitué uniquement par l'antipode en excès ; il obtient le même résultat en dissolvant préalablement dans la solution inactive une petite quantité de l'un des antipodes d'un corps isomorphe. Ces expériences se rattachent certainement à celles de Gernez : mais nous ignorons la façon dont s'y forme le germe et le mécanisme de son action.

119. Dédoublement des racémiques par eomMnaison avec des substances " actives. — La méthode précédente n'est applicable qu'exceptionnellement : celle que nous allons exposer maintenant, et qui est due aussi à Pasteur [363}, est de beaucoup plus importante au point de vue pratique. Lorsqu'on combine deux antipodes optiques A^ et Aj avec une môme substance inactive B, on obtient deux molécules A^B et A,,B qui. sont l'imagé dans une glace l'une de l'autre, qui sont donc deux antipodes optiques et présentent les mêmes propriétés physiques; avec une substance active B,^ au contraire, on obtient deux molécules A^ B^ et A^ B^ qui ne sont pas deux antipodes optiques, car l'antipode de Aj B,i est A^ B,, qui n'est pas superposable à' Aj B(i, puisque Bj et B^, ne le sont pas. Les deux corps A^ Bj et A^i B^ peuvent donc avoir des propriétés physiques et chimiques nettement différentes, et leur séparation est en général facile. C'est ainsi que lé tartrate gauche de cinchonicine est nioins soluble dans l'eau que le tartrate droit; si,' à partir de l'acide racémique, qui n'est pas dédoublable directement, on prépare une solution de racémate de cinchonicine et qu'on la fasse cristalliser, les premiers cristaux qui se. forment sont des cristaux de tartrate gauche : il est ainsi facile d'isoler ce tartrate. gauche; en lé dissolvant dans l'eau, le

2l6 ■ ♦ CONSTITUTION DE LA MOLÉCULE 119

précipitant par la chaux et traitant par T acide sulfuriquc le tartrutc do chaux obtenu, on revient à l'acide tartrique.

L'emploi de cette méthode, sous la forme même indiquée par Pasteur, ou sous une forme un peu différente indiquée par Pope et Peachcy [364], a permis de dédoubler de nombreux racémiqucs acides, par action d'une base active (strychnine, brucine, quinine, a-phényléthylamine, etc.), ou basiques, par l'action d'un acide actif (acides tartrique, nialique, cam])hrosulfoniques, etc.) : la principale difficulté à surmonter est de trouver une combinaison dont les conditions de solubilité soient favorables à la séparation. Il peut aussi arriver que le corps actif B.j paraisse se combiner avec le racémique tout entier AjA^j, et qu'on obtienne des cristaux d'un racô.mique partiel AjB^ — A,jB,j : le premier exemple qui en ait été donné est celui du Hcémate de strychnine^ découvert par Ladenburg [365]. Un tel corps peut être considéré comme un sel double et les conditions de dédoublement sont analogues à celles des racémiques ordinaires [358, 366] : c'est ainsi que le racémate de strychnine se décompose, au-dessus de SO'^C, en tartrates droit et gauche de strychnine.

On peut également rattacher à la méthode de Pasteur la méthode fondée sur l'existence d'une différence de vitesse de réaction dans la formation ou la décomposition des composés des types Ai B,i et A,i B,i : les premiers résultats positifs à ce point de vue ont été obtenus en 1899 par Marckwald et Mac Kenzie [367], dans l'étude cle l'éthérification des acides phénylglycoliques par le menthol gauche : la vitesse d'éthérification de l'acide gauche est inférieure à celle de l'acide droit, de'sorte que, si l'on arrête avant qu'olh^ soit complète la réaction d'éthérification de l'acide racémique, l'acide en excès est lévogyre. Il est à remarquer que la différence porte ici sur les vitesses de réaction, et non sur les constantes d'équilibre, ce qui exige fjuu l'éther formé avec l'acide gauche ait aussi une vitesse de saponification inférieure à celle de son antipode optique; lorsqu'on saponifie partiellement l'éther racémique, on obtient, en effet, un acide dextrogyrc. Citons encore comme autre exemple l'action de la chaleur sur le sel de brucine de l'acide phénylglycolique racémique : les transformations sont telles que, après avoir chauffé le sel à 1500C pendant 10 heures, on peut, par action de l'acide suif uri que sur la masse fondue redissoute dans l'eau et extraction à l'éther, obtenir un produit dextrogyre [368].

Les différences de vitesse de réaction peuvent être produites par V action cataly tique d'un produit actif, c'est-à-dire porter sur des réaction intermédiaires et des produits des types A^ Ba et Aj B^ qu'on n'a pas à isoler. C'est ainsi que la décomposition spontanée des acides campho-carboxyliques en camphre et gaz carbonique est nettement accélérée par les bases; une base inactive, telle que l'aniline, accélère également les décompositions des deux antipodes optiques, tandis qu'une base active les catalyse à des

119 DISSYMÉTRIJL MOLÉCULAIRE ET RACÉMIE 21 7

degrés différents : l'addition à la solution de nicotine lévogyre .rend la vitesse de décomposition de l'acide dextrogyre supérieure de 8' à 17 % à celle de l'acide lévogyre [869]. De même, dans la préparation classique de Vacide phénylgly colique par fixation d'acide cyanhydrique sur la benzaldéhyde, on obtient normalement un acide inactif (racémique); en catalysant la réaction par la quinine lévogyre, on obtient un acide dextrogyre ; en catalysant par la quinidine dextrogyre, on obtient un acide lévogyre [370]. ^ .

120. Dédoublement des racémiques à l'aide d'organismes vivants. —

La troisième méthode de dédoublement, trouvée, comme les deux autres, par Pasteur, est fondée sur l'action d'organismes vivants tels que les bactéries, les moisissures et les levures. Pasteur [371], ayant fait vivrfi une culture de pénicillium glaucum sur une solution d'acide racémique, constata que la solution devenait graduellement lévogyre : la moisissure choisit pour sa nourriture l'acide tartrique droit, et laisse l'acide gauche inaltéré. De nombreux phénomènes du même type ont été observés par Fischer au cours de ses travaux sur la fermentation sélective des sucres sous l'action des moisissures [372].

Il est remarquable que la plupart des substances actives naturelles ne se trouvent dans les organismes végétaux ou animaux que sous la formé d'un seul de leurs inverses optiques, tandis que la synthèse artificielle les donne sous la forme de leur racémique ( § 123). Pasteur en concluait que les phénomènes vitaux sont caractérisés par Vexistence de forces dissymétriques entraînant la dissymétrie des produits élaborés' dan^ la cellule vivante. Il est alors tout naturel d'attribuer à la dissymétrie de cette cellule les différences d'action des êtres vivants sur les deux inverses optiques. Cette différence n'est d'ailleurs pas le privilège des êtres inférieurs : les inverses optiques peuvent avoir des actions physiologiques différentes même sur les animaux supérieurs et sur l'homme. C'est ainsi que Vasparagine droite a une saveur sucrée, tandis que la gauche est insipide [878] ; que Vacide tartrique gauche en injections péritonéales est deux fois plus toxique que l'acide droit [374] ; que le camphre gauche est treize fois plus toxique que le camphre droit pour les chiens et les lapins [375]; que l'inverse de V atropine naturelle ne d Mate, pas la pupille; que les limonènes droit et gaucheprésentent des odeurs nettement différentes.

Les fermentations sélectives peuvent également être produites par des ferments non vivants — les enzymes — extraits des cellules vivantes. Tandis que Fischer indique que l'action de Vémulsine ou de Vinvertine sur les glucosides est entièrement sélective, d'autres auteurs pensent qu'il s'agit sinxplement d'une différence dans les vitesses d'attaque : c'est ainsi que Dakin [376] trouve que la lipase (extraite du foie) hydrolyse les deux anti-

podes optiques des éthers de certains acides actifs avec des vitesses différant de 50 à 130 %. On a, dans un certain nombre de cas, mis en évidence une analogie remarquable entre V action des enzymes et des jermenls et celle des catalyseurs beaucoup plus simples, comme la quinine ou la quinidine, dont nous avons parlé au paragraphe précédent : les progrès de la chimie biologique permettront peut-être dans l'avenir de ramener les phénomènes produits par les organismes vivants aux phénomènes purement chimiques où la vie n'intervient pas;, mais il faut bien reconnaître qu'il n'y a là à l'heure actuelle qu'une espérance.

121. Racémîsatîon. — Jusqu'ici, nous avons parlé de la formation d'un racémique à partir de ses deux composants, et du dédoublement du racémique : mais nous avons supposé qu'au cours de ces réactions chacune des molécules constituantes gardait son caractère particulier, droit ou gauche, de dissymétrie. Nous allons étudier maintenant des cas de transformation de ces deux molécules l'une dans l'autre.

Cette transformation a été observée pour la première fois par Pasteur [377J : en chauffant pendant 5 ou 6 heures le tarirate de ciJichonine à I70°C, on obtient une masse résineuse noire d'où l'on peut extraire de l'acide racémique. La cinchonine ne joue d'ailleurs dans cette réaction aucun rôle essentiel :■ Jungfleisch [378] a obtenu la racémisation presque complète en chauffant 30 heures à 175° C 30 g d'acide tartrique avec 3 ou 4 cm^ d'eau, et a montré qu'il suffisait de chauffer à 140° C si on opère en présence d'un peu de tartrate d'aluminium. Dans d'autres cas, la racémisation s'effectue, plus ou moins lentement, dès la température ordinaire, et la marche de la transformation est facile à suivre par des mesures de pouvoir rotatoire : c'est ce qu'ont fait par exemple Walden [379] pour les éthers de Vacide bromosuccinique, Gadamer [380] pour la scopolamine et Vhyoscyamine.

Au point de vue physico-chimique, les réactions de racémisation sont entièrement comparables aux autres cas d'équilibre thermique [381]. Les deux antipodes peuvent se transformer l'un dans l'autre par la réaction réversible d t^l Qt, la réaction étant monomoléculaire, les vitesses de transformation sont proportionnelles aux concentrations. Si la concentration totale est c, et si les concentrations des deux antipodes à' l'instant t sont c x Q.t c [i — x), on a :

^^ Il \

c-^ = kc{i — X)— kcx,

d'où l'on tire, en supposant que pour i = on ait .■« == :

121 DISSYMÉTRIE .MOLÉCULAIRE ET RACÉMIE 2IQ

relation qui montre que l'équilibre n'est atteint que lorsque la racémisation est totale.

La vitesse de racémisation peut d'ailleurs être notablement modifiée par la présence de substances étrangères, comme dans l'exemple cité tout à l'heure de l'action du tartrate d'aluminium sur l'acide tartrique; elle dépend aussi notablement de l'influence du solvant. La racémisation s'observe souvent au cours des réactions chimiques : c'est ainsi que Kékulé [882] a observé que l'on obtient un acide racémique lorsque, par action de l'acide bromhydrique, on substitue un atome de brome à l'oxhydrile lié au carbone asymétrique (*C) de V acide malique C03H-*CH0H-CHa-C0*H; Walden [383] a d'ailleurs montré que, si la substitution de l'halogène est faite à température assez basse, au-dessous de 62°C, on obtient un dérivé actif, de sorte que la racémisation peut encore ici être rapportée à l'action de la chaleur.

On n'a guère donné jusqu'ici d'interprétation satisfaisante de ces phénomènes. On a souvent admis qu'ils étaient simplement dus à l'augmentation de l'agitation thermique des atomes ou des groupes d'atomes à l'intérieur de la molécule, mais il est difficile de comprendre comment une élévation de température Souvent assez modérée peut produire des oscillations d'amplitude suffisante pour permettre des déplacements d'atomes. On semble plutôt admettre aujourd'hui que la racémisation s'effectue grâce à la formation d'un composé intermédiaire non dissymétrique, ce qui permet en même temps d'expliquer l'influence incontestable du solvant et le rôle des substances étrangères, qui peuvent entrer dans la combinaison intermédiaire symétrique. C'est ainsi, par exemple, qu'on a proposé d'admettre que Vacide tartrique CO^H-CHOH-CHOH-CO^H pouvait donner la forme énolique symétrique C(0H)a=C(0H)-C(0H)==C(0H)2 [384] : le retour à la forme dissymétrique peut alors donner tous les arrangements stéréochimiques possibles (§126), et la racémisation de l'acide tartrique fournit en efïet, comme Pasteur l'a montré, un mélange d'acide racémique et d'acide inactif par nature.

122. Inversion de Walden. — Un autre exemple de réarrangement des atomes à l'intérieur de la molécule dissymétrique nous est fourni par. le phénomène d'inversion découvert par Walden eh 1896 [385]. Par substitution du chlore à basse température au radical oxhydrile de Va;cide malique gauche, Walden a pu, comme, nous l'avons indiqué tout à l'heure, obtenir un produit actif, l'acide chlorosuccinique droit; le fait remarquable est que, remplaçant à nouveau le chlore par un oxhydrile (par action du nitrate d'argent eh solution neutralisée par du carbonate de pptassium), on obtient, non pas. Vacide malique gauche dont on est parti, mais son antipode, Vacide malique droit. Si d'ailleurs on est parti d'acide malique droit, on retrouve,

après le cycle de réactions, de l'acide gauche. Les réactions ne se sont donc pas bornées à la substitution, à la même place, du chlore à l'oxhydrile et de l'oxhydrile au chlore, il y a eu nécessairement déplacement, autour de l'atome de carbone asymétrique (§ 124), des autres groupements, sans qu'on puisse d'ailleurs préciser, autrement que par des raisonnements où entrent dj multiples hypothèses [385**^], si ce déplacement a eu lieu au cours de la première ou de la seconde sybstitution.

Un assez grand nombre de cas de l'inversion de Walden ont été observes; elle s'accompagne souvent de la racémisation d'une fraction importante du composé actif, mais on a quelquefois obtenu une inversion quantitative; on a également, dans certains cas, pu préciser quelle était celle des deux substitutions inverses qui donnait lieu à l'inversion [386, 387]. Les radicaux sur lesquels portent les substitutions semblent toujours être des radicaux électronégatifs, tels que Cl~, 0H~, NH^~, l'ion acétique Cî-P-CO^" ou l'ion sulfonique C^H-^-SO"^", mais les cas observés sont assez variés pour qu'il soit difficile d'attribuer un rôle caractéristique aux autres radicaux fixés à l'atome de carbone asymétrique sur lequel porte l'inversion [388, 389]. D'autre part, l'inversion est liée à la nature de l'agent employé pour réaliser la réaction : dans le cas cité tout à l'heure de Vacide malique, et dans quelques autres, on obtient l'inversion en remplaçant le chlore par un oxhydrik par l'action de l'oxyde d'argent ou du carbonate d'argent, tandis qu'on ne l'obtient pas si on emploie la potasse ou l'ammoniaque : d'après Biilmann [390], la différence serait en rapport avec les différences des vitesses des réactions, les réactions lentes s' accompagnant seules d'un changement de configuration.

Il paraît difficile de donner une explication satisfaisante du mécanisme de l'inversion de Walden; le problème est beaucoup plus difficile que pour la racémisation, car, si l'on suppose qu'il y a formation d'un composé intermédiaire sans dissymétrie, on ne peut pas expliquer comment la transformation ultérieure de ce composé donne un composé actif, et non pas un racémique (§ 123). On trouvera dans les traités de stéréochimie, et en particuher dans le livre de Walden [13], l'indication des principales hypothèses qui ont été proposées : elles sont en général entièrement arbitraires. Les plus raisonnables paraissent reposer sur le fait, mis en évidence par exemple par les recherches rœntgenographiques sur la structure cristalline de la calcitc [391], que l'atome de carbone peut, en outre de sa configuration tétraédrique habituelle (§ 124), posséder dans l'ion carbonique une struc-

+ /O ture triangulaire plane — C /. C'est ainsi que Lowry [384] suppose

que, au cours de la substitution du radical Y~ au radical X~ qui conduit, avec inversion, du composé C P Q R X au composé C P Q R Y, il se forme

.122 DISSVMÉTRIE MOLÉCULAIRE ET RACÉMIE 221

à un certain moment l'ion de configuration plane (C P Q R)+, donnant naissance au complexe X~ (C P Q R)+ Y" : les deux anions X~ et Y" se' trouvent ainsi, à un certain moment, fixés simultanément de part et d'autre du plan C P Q R, et il est évident que le détachement du radical X donnera naissance à un composé C P Q R Y de dissymétrie opposée à celle du composé primitif X C P Q R. La substitution normale, sans inversion,, correspond au remplacement direct de X par Y, l'inversion de Walden à la fixation intermédiaire et simultanée des deux radicaux, la racémisation à la libération intermédiaire de l'ion (C P Q R)+ non dissymétrique et à la fixation ultérieure du radical Y. L'hypothèse de Lowry peut ainsi rendre compte des différents cas qui peuvent se présenter; mais elle ne permet malheureusement pas de prévoir lequel se présentera effectivement, pour .une substitution et dans des conditions déterminées.

■ 123. Synthèse dissymétrique. — Nous avons vu, dans les paragraphes précédents, comment il était possible de dédoubler un racémique en ses .deux constituants : il est à remarquer que ces séparations ne peuvent jamais être considérées cornme purement mécaniques, qu'elles font toujours intervenir Vêtre vivant, soit que le chimiste sépare les cristaux droits- et gauches après les avoir examinés au microscope, soit qu'il fasse appela des fermentations pour faire effectuer cette séparation par des micro organismes vi- ;vants ou par des enzymes extraites de cellules vivantes. La méthode de dédoublement par action d'une substance active peut eUe:même être ramenée à cette action de l'être vivant, puisqu'elle ne peut être mise en jeu que si l'on dispose déjà. d'une substance active, extraite elle-même d'un organisme vivant, végétal ou animal.

Il y a là un fait extrêmement remarquable : tandis que de nombreuses substances extraites des êtres vivants sont dissymétriques, aucun produit minéral naturel ou artificiel ne l'est; toutes les synthèses chimiques que nous pouvons réaliser au laboratoire conduisent à des produits symétriques ou racémiques. Comme l'écrivait Pasteur en 1878, « la dissymétrie moléculaire établit une ligne de . démarcation profonde entre les produits organiques naturels et les produits artificiels;... au moment de leur formation, alors que les atomes élémentaires qui doivent constituer la molécule du corps sont en présence et que la combinaison va se produire, une influence secrète., groupe dissymétriquement les atomes s^il s'agit d'une combinaison de Tordre vital. C'est là, à mon sens, dans le cadre des études scientifiques, un fait considérable qui touche aux conditions les plus cachées de: la création et de la vie .» {Œuvres, t. I, p. 401-402.)

-Les recherches modernes ne permetterit peut-être plus d'être aussi affirraatif .: une préparation telle que celle de l'acide phénylglycolique dextrogyre, indiquée à la, fin du paragraphe 119, est une véritable synthèse

dissymétrique. Il existe de nombreux cas dans lesquels la synthèse artificielle a donné des produits dissymétriques sous l'influence d'une dissymétrie préexistante dans les corps réagissants : lors de la création d'un nouvel atome de carbone asymétrique dans une molécule qui en contient déjà [392], lors de la formation d'un complexe à partir de substituants dissymétriques par eux-mêmes [393, 394], dans les réactions d'addition entre corps dissymétriques [395],- on n'obtient, en général, que l'une des deux configurations que l'on pourrait imaginer. Il suffit d'ailleurs qu'une réaction s'effectue sous l'influence d'un catalyseur dissymétrique pour que les deux produits inverses optiques se forment en général avec des vitesses différentes (§ 119) : nous comprenons ainsi pourquoi il se forme toujours des composés dissymétriques dans l'organisme vivant, où le milieu est toujours dissymétrique et où l'état d'équilibre final n'est jamais ■ atteint.

Mais, si nous comprenons mieux qu'à l'époque de Pasteur pourquoi la synthèse qui s'effectue dans l'être vivant est dissymétrique, nous ne comprenons pas davantage quelle a pu être l'origine de la première substance active dont la dissymétrie a imposé la dissymétrie des créations suivantes, nous n'avons pas encore réussi à réaliser une sytilhèse dissymétrique complète par l'emploi d'influences extérieures à tout être vivant. Il semble que les conditions de dissymétrie nécessaires pourraient être réalisées par l'action simultanée d'un champ magnétique et d'un champ électrique parallèles [396] : mais encore faudrait-il que ces champs jouent un rôle dans la mise en marche- de la réaction. Il paraît plus naturel de s'adresser aux réactions pliotochimiques, qui exigent effectivement l'intervention d'une émcrgie extérieure que l'on peut facilement rendre dissymétrique par l'emploi de lumière polarisée circulairement : nombre d'auteurs ont démontré théoriquement que la synthèse dissymétrique était ainsi possible, mais toutes les expériences faites pour la réaliser n'ont donné que des résultats négatifs [397 à 400]; signalons pourtant que Zocher et Coper [400*'^'] seraient j)arvenus à créer, par l'action de la lumière circulaire, une certaine dissymétric dans les propriétés optiques de couches minces de chlorure d'argent, préparéos par un procédé spécial.