CHOLALOGUES ET B I L I OS É C R É T EU R S

Quoique le mot soit bien ancien et d’origine humorale, la question des cholagogues est cependant toute d’actualité, ou plutôt de nos jours seulement on en a cherché la solution d’une manière scientifique! (Hugues Bennet, Roehrig, Rutherford et Vignal, Prévost et Binet.)

CHOLAGOGUES

Un médicament peut être cholagogue de deux manières : l°en favorisant, provoquant l’expulsion de la bile déjà formée, et de cette sorte sont plus ou moins cholagogues tous les purgatifs, soit que les contractions expulsives amènent une compression de la vésicule biliaire, soit que, par suite d’une action réflexe, partie de la surface duodénale, il y ait contraction des voies excrétoires de la bile ; 2° en excitant non plus l’appareil d’excrétion biliaire, mais directement l’appareil lui-même de secrétion, cellules hépatiques ou nerfs secréteurs ; les substances, ayant semblable action, ne sont pas tant des cholagogues que des excitants hépatiques, dénomination d’ailleurs proposée par Rutherford, qui s’est placé surtout à ce dernier point de vue dans ses expériences ; il les a, en effet, instituées de telle sorte, qu’elles donnent non la valeur cholagogue de tel ou tel médicament, mais son action sur l’élément secréteur du foie.

Le physiologiste — le clinicien ne doit pas faire autrement — admet donc deux actions cholagogues : 1° expulsion de la bile déjà formée, excrétion de la bile déjà sécrétée; 2° sécrétion biliaire augmentée, bile sécrétée par le foie en plus grande quantité, d’où naturellement, mais non nécessairement, bile déversée dans le duodénum avec plus d’abondance. Or une grande confusion a régné, règne encore dans la science, dans les esprits, parce que de l’action visible, proportion de bile augmentée dans les selles *, on conclut à tort à la sécrétion de bile augmentée, tandis que, tout au contraire, certains purgatifs, le calomel par exemple, — à propos duquel les discussions ont été vives au point de vue qui nous occupe, — en même temps qu’ils provoquent l’expulsion de la bile accumulée déjà dans l'appareil d’élimination, diminueraient plutôt la secrétion de la bile.

La bile peut être sécrétée en plus grande abondance, et les selles n’enpas être nécessairement plus bilieuses, cette bile, sécrétée plus abondamment, pouvant être résorbée soit dans les canaux biliaires euxmêmes, soit à la surface du duodénum. Ainsi en est-il précisément avec la toluylènediaminequi, d'après Stadelmann, provoque constamment un ictère chez l’animal, avec présence de la matière colorante biliaire et acides biliaires dans l’urine, sans catarrhe des canaux biliaires, sans dissolution des globules rouges. L’ictère est bien ici hépatogène, la totuylènediamine est bien un excitant du parenchyme hépatique. Or dans le cas d'ictère produit d’une manière analogue,

i Une autre source d'erreur, ce fut, d’uue part, la coloration verdâtre ou foncée des selles trop facilement attribuée à la présence de labile, mais, d'autre part, trop rapidement aussi la possibité de ce genre d'erreur une fois signalée, on est tombé dans l'excès contraire, et l'on a nié la présence de la bile alors que la coloration avait tout simplement une cause double : et la bile, et la substance ingérée ainsi de la rhubarbe, du calomel.

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quel est le médicament rêvé ? Evidemment un cholagogue expulsant, du réservoir biliaire dans l’intestin, la bile déjà formée, en même temps sédatif de l’appareil sécréteur lui-même, Et bien ! le calomel d’après les nouvelles recherches, réalise précisément ce rêve. Et je ne comprends véritablement pas pourquoi, au nom de la clinique, l’on a voulu, en dépit de la physiologie, continuer a regarder le calomel dont l’action fréquemment favorable dans les malades du foie ne peut faire l'objet d’un doute — comme un excitant de la secrétion hépatique. Mais c’est précisément, parce que, tout en étant un excitateur de l’appareil à' excrétion biliaire, il exerce en même temps une action sédative sur l’appareil de sécrétion biliaire, qu’il est efficace dans les affections hépatiques. Ce n’est que dans le cas de sécrétion biliaire insuffisante qu'il serait, de par la physiologie, contre-indiqué. Malgré les apparences nulle opposition n’existe donc entre la clinique et la physiologie ; on a 'simplement mal interprété les faits. Pour éviter à l’avenir la confusion, il faut distinguer des agents bilio-excréteurs et bilio-sécréteurs ou cholépoiétiques. Il est difficile, en effet, de réserver, à l’imitation de Rutherford, le nom de cholagogue aux biliosécréteurs. On ne peut aller contre l’usage, qui qualifie cholagogue tout agent augmentant la bile des fèces, quelle que soit son action sur le foie lui-même. Mais, d’autre part, admettons des agents, soit bilio-excréteurs, soit bilio-sécréteurs. Le calomel est le type des bilio- excréteurs, d’autant plus qu’il exercerait sur le foie plutôt une action sédative de la cholépoièse. Des bilio-sécréteurs, les uns sont purgatifs : aloès, podophylline, évonymine, les autres ne sont pas purgatifs : salicylate et benzoate de soude, fève de Calabar, jaborandi.

Enfin, rappelons comme substance de pur intérêt physiologique, la toluylènediamine, dont l’action hépato-excitante va jusqu’à produire l’ictère.

Les purgatifs cholagogues se divisent ainsi en bilio-excréteurs (calomel) et bilio-sécréteurs. Les bilio-sécréteurs non purgatifs ne sont pas des cholagogues.

Rutherford a dressé un tableau des agents bilio-sécréteurs (ses excitants hépatiques) rangés en série décroissante ; il ne tient compte que de l’influence exercée sur le quantum de bile éliminée, et laisse de côté le changement de composition de la bile, les variations étant telles qu’il était impossible d’en tirer quelques conclusions.

Rutherford a pris pour point de départ, de comparaison le chiffre normal chez le chien de 20 centimètres cubes de bile sécrétée par kilogramme de corps et par heure.

La substance expérimentée était placée dans le duodénum.

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COEFFICIENTS EXPRIMANT LA QUANTITE ABSOLUE O F. BILE 1 OBTENUE DANS CHAQUE EXPÉRIENCE PENDANT UNE HEURE POUR 1 KILOGRAMME DU POIDS DE L’ANIMAL

Podopliyllin avec addition de bile. 1,01

Aloès 0,93

Salicylate de soude 0,89

Sublimé 0,85

Extrait de physostigma 0,75

Sublimé 0,72

Aloés (sans bile) 0,69

Salicylate de soude 0,66

Benzoate de soude 0,64

Iridine 0,63

Salicylate de soude 0,56

Sublimé 0,55

Ipécacuanha 0,5o

Benzoate d'ammoniaque. . . . 0,54

Iridine 0,53

Podophyllin (sans bile) 0.47

Evonymine (avec bile) 0,47

Sublimé 0.47

Phytolaccine 0,47

Sulfate de potasse 0,47

Sanguinarine 0.46

Evonymine 0,46

Coloquinte 0,45

Colchique 0,45

Phosphate de soude 0,44

Sanguinarine 0,40

Acide chloro-nitrique 0,39

Baptisine 0,39

Ipéca 0,38

Hydrastine 0,38

Sulfate de soude 0,38

Extrait de physostigma 0,36

Jalap 0,35

Sel de Seignette 0,33

Rhubarbe 0,32

Hydrastine 0,32

Juglandine 0,32

Leptandrine 0,31

Sanguinarine 0,30

Jalap 0,29

Baptisine 0,29

Phytolaccine 0,29

Hydrastine 0,28

Coloquinte 0.27

Leptandrine 0,27

Sulfate de soude 0,25

Colchique 0,20

Baldi èn 1883, Paschkis en 1884, par contre, ont trouvé des médicaments, affirmés par Rohrig et Rutherford excitants de la sécrétion biliaire, au contraire sans action sur celle-ci.

MM. Prévost et Binet 2 reprochent h Rutherford d'avoir plusieurs fois pris la bile pour excipient de la substance expérimentée, puis que I la bile, ainsi que ces messieurs le démontrent, est le plus constant et le plus efficace des excitants cbolépoiétiques.

1° Arrivent après la bile pour constituer le groupe des substances augmentant la sécrétion biliaire : urée, essence de térébenthine et ses dérivés, terpinol et terpine, chlorate de potasse, benzoate, salicylate de soude, salol, evonymine, muscarine (injection sous-cutanée). Les expérimentateurs génevois s’accordent donc avec Rutherford pour les salicylates et benzoate de soude, l’évonymine.

1 Noël Guéneau de Mussy, De l'action physiologique des médicaments sur la sécrétion biliaire , analyse du travail de Rutherford (Bull, de therap., XCVI1I, p. 289-348).

• Revue médicale de la Suisse romande. 1888, et Rev. sc méd.. p. 84. XXXIII I 1889.

Soulier, Thérapeutique, t. II.

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2° Le groupe des substances n'amenant qu'une augmentation légère ou douteuse, incons tante de la bile comprend : bicarbonate de soude, sulfate de soude, chlorure de sodium, sel de Carsbad, propj'lamine, antipyrine, aloès, acide cathartique, rhubarbe, hydrastis canadensis, ipéca, boldo.

Rutherford a mis par contre dans un bon rang, l’aloès, l’ipéca; dans un rang passable l’hydrastine, le sulfate de soude, la rhubarbe.

C’est dans ce groupe que, d’après MM. Prévost et Binet, devraient être les grands lavements froids, récemment préconisés dans Y ictère, la colique hépatique ; ils admettent leur utilité possible seulement pour produire une contraction réflexe de la vésicule et des canaux biliaires.

3° La liste des dépresseurs hépatiques , des agents diminuant la sécrétion du foie doit commencer par l’action purgative elle-même (loi de Rutherford) qui, expulsant la bile aussitôt après son arrivée dans le duodénum, prive le foie de son excitant cholépoiétique le plus actif, en même temps que, par l’expulsion des peptones, elle enlève à la bile ses matériaux de formation. Rutherford donne comme dépresseurs hépatiques le calomel, l’huile de ricin, la gomme gutte, le sulfate de magnésie. Lauder Brunton ici donne un rôle à l’abaissement de la pression sanguine.

MM. Prévost et Binet placent également le calomel dans leur groupe des substances déterminant une diminution de la bile avec l’iodure de potassium, le fer 1 et le cuivre en injection hypodermique, l’atropine donnée de la même manière, la strychnine à dose toxique.

Le calomel seul est commun aux deux listes.

Aucun des corps donnés par Rutherford comme excitant cholépoiétique ne figure ici dans la liste des dépresseurs hépatiques de Prévost et Binet ; de même nul des excitants cholépoiétiques de ces derniers ne se rencontre parmi les dépresseurs hépatiques de Rutherford.

Pour expliquer l'action cholagoguedu calomel on peut rapprocher à l’exemple de Lauder Brunton ces deux faits : 1° la faible pression sous laquelle la bile est à l’état normal excrétée, de telle sorte que le plus léger obstacle a son écoulement en cause la rétention (catarrhe du duodénum, des conduits biliaires) ; 2° la stimulation par le calomel de la péristalse duodéno-iléale.

M. Cantani insiste sur l'obstacle à l’écoulement de la bile dans l’intestin par suite de pneumentérie, d’où l’action par trop facilement

1 Comme MM. Prévost et Binet, M. Dastre, dans ses recherches sur Y élimination du fer par la bile (Arch. phys ., 1091, p. 136), insiste sur l'infériorité de l'excrétion hépatique relativement à l'excrétion urinaire ; la bile, d'après lui, entraîne moins de fer hors de l'organisme qu’on ne l’indique généralement.

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proclamée cholagogue des drastiques on ne peut plus aptes à combattre la pneumatose intestinale.

4° C’est entre le groupe des substances trouvées par Prévost et Binet dépourvues d’action sur la secrétion biliaire et le tableau de Rutherford que nous constatons le plus de divergences. MM. Prévost et Binet placent ici le phosphate de soude, le bromure de potassium, le chlorure de lithium, le sublimé, l'arséniate de soude, l’alcool, l’éther, la glycérine, la quinine, la caféine, la pilocarpine, la kairine, le cytise, le séné, le Colombo. Or, le phosphate de soude, surtout le sublimé sont pour Rutherford des excitants énergiques de la cholépoiése.

Nul expérimentateur n’a trouvé les alcalins cholagogues ; Rosenberg, de par la pratique, ne les aftirme pas moins tels (v. p. 167).

Parmi les excitants de la sécrétion biliaire dont la place est ici, nous avons les drogues suivantes 1 :

1° Viridine, substance résinoïde retirée du rhizome et des radicelles de Y Iris versicolor, ir idées, employée à la dose de 0,06 à 0,30 aux Etats-Unis comme purgatif, diurétique, cholagogue dans les maladies du foie et de l 'intestin, dans Yhydropisie, le catarrhe du duodénum , les obstructions du foie , Y ictère malarique, la fiècre rémittente bilieuse, Yimpaludisme chronique . H. Guéneau de Mussy 2 a recommandé les pilules d’iridine contre les vomissements de la grossesse : iridine 0,20, conserve de roses q. s. pour une pilule à prendre le soir.

2° L 'éconymine est un mélange de résine et d’huile, un gducoside d'après Massini 3, fourni par l’écorce de Y Evonymus atropurpureus, célastracées ; comme l'écorce elle-même, c’est un cathartique assimilable à la rhubarbe, d’action plus douce, efficace dans les maladies du foie et de l’intestin. H. Guéneau de Mussy dit purgative, cholagogue, cholépoiétique la pilule suivante : podophylline 0,025, évonvmine 0,05 à 0,10, extrait de jusquiame 0,05.

3° La phvtolaccine est fournie par les fruits du Pliytolacca decandra, phytolaccacées, dont les préparations passent pour altérantes ; données intus elles guériraient la conjonctivite granuleuse , les ulcères de la jambe, la mammite. Desnos 4 a trouvé la phvtolaccine efficace comme purgatif cholagogue à la dose de 0,10 à 0,20.

4° La sanguinarine est un alcaloïde retiré du rhizome du Sanguinaria conadensis, papavéracèes, donné à la dose de 5 milligrammes environ deux à trois fois par jour. Les indications de la drogue sont la dyspepsie atonique, le catarrhe duodénal, le catarrhe secondaire des voies biliaires arec ictère, les maladies des voies respiratoires : coryza chronique, bronchite aiguë, asthme humide, asthme spasmodique, aménorrhée de Y anémie, de la chlorose ; Bartholow l’affirme aphrodisiaque.

5° La baptisine du Baptisia tinctoria, légumineuses est un extrait résinoïde, analogue de l’iridine et de l'évonymine.

1 Bartholow, Mat, med. and therap., 1884, London.

2 Gaz. liebd., 1884, p. 350.

3 Rev. sc. méd., XXVIII, 1886, p. 480.

4 Gaz. hebd., p. 813. 1885.

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6» La leptanclrine, résine impure du commerce, fournie par le rhizome et les radicelles du Leptandra virginica , scrofularinées .

Les autres noms du tableau de Rutherford ne sont pas pour nous des inconnus.

Je crois devoir ajouter à la liste, d'après les Américams, Bartholow, la sttllingine ou extrait du Stillingia sglvatica, euphorbiacées , officinal aux Etats-Unis, purgatif, cholagogue sécréteur et excréteur, à rapprocher, comme la sanguinaire, du gayae, employé comme altérant dans les affections scrofuleuses et syphilitiques. Les indications, d’après Bartholow, sont la constipation habituelle par pénurie des sécrétions intestinales, la torpidité du foie, l’ictère, la cirrhose au début, l’ascite hépatique, les hémorroïdes, la fièvre intermittente, mais surtout la scrofule.

Les feuilles du boldo, arbrisseau, Peumus boldus, monimiacées, feuilles rappelant celles de la pervenche, sont au Chili un remède populaire contre les maladies du foie et les affections catarrhales du système urogénital. Grâce à la boldine, alcaloïde, mais surtout au glucoside la boldoglucine, la drogue, de par la physiologie expérimentale (Laborde, Juranville, Quinquaud, Gley) devrait être plutôt un hypnagogue. En effet, Magnan a constaté chez les aliénés l’efficacité de cette boldoglucine comme somnifère: mais il lui préfère l’hyoscine.

MM. Prévost et Binet font du boldo un excitant léger, douteux, inconstant de la sécrétion biliaire.

Le boldo s’emploie en infusion 10 : 1000 par tasses dans les affections du foie; en teinture (1:5) vingt gouttes et au-dessus ; en vin 30 : 1000 deux verres à liqueur chaque jour ; à doses élevées le boldo est éméto-cathartique.

La boldo-glucine se prend en capsules de 10 centigrammes, 5 à 6 par jour.

Attendent encore d’être soumis à l’expérimentation physiologique l’ellébore, la grande chélidoine, les euphorbes, la bryone, la dent de lion, le pas d’âne, la millefeuille, les préparations de genièvre, tous passant pour modificateurs hépatiques ; je crois, même, devoir ajouter le jaborandi.

J’ai déjà dit l’emploi, dans la cholélithiase (t. I, p. 860), de l'huile d’olive dont Rosenberg fait un cholagogue sécréteur, même à ce titre, supérieur au salicylate de soude.

Les indications des excitants cholépoiéliques paraissent être a priori : 1° l’intoxication biliaire ou cholémie; 2° l’acholie ou suppression de l’action du foie ; 3° la rétention ou la présence dans l’organisme de substances nuisibles que la bile pourrait éliminer.

Tout d’abord, à ce dernier point de vue, si ce n’est pour les matériaux biliaires, les acides biliaires, MM. Prévost et Binet ont bien établi que la bile, pas plus que la sueur et la salive (Binet), n’était une voie d’élimination sur laquelle le thérapeutiste pouvait compter ; leur infériorité à l’égard de l’urine est très grande. Cependant, MM. Prévost et Binet ont constaté, dans la bile, le passage des corps suivants: essence de térébenthine, terpinol, terpine, acide salicylique (trouvé également après l’ingestion du salol), bromure et iodure de potassium, chlorate de potasse, arsenic, fer (traces), plomb (traces), mercure (traces), caféine (résultat simplement probable), fuchsine, cochenille, bile; ainsi, après ingestion de bile de bœuf, on constate dans labile du chien l’acide glycocholique qui, normalement, n’y existe pas.

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Prévost et Binet n’ont pas pu constater l’élimination, par la bile, des corps suivants : antipyrine, kairine, acide benzoïque, acide hippurique, urée, quinine, strychnine, cuivre, lithium.

L’intoxication biliaire ou cholémie est un sujet de discussion; il était admis qu’il fallait considérer comme inoffensifs les pigments biliaires, que des acides biliaires, le cholique seul pouvait être incriminé ; encore les méfaits se borneraient au ralentissement du pouls, à la dissolution des globules sanguins ; dans tous les cas, on ne devrait pas songer à l’explication des phénomènes nerveux de Y ictère grave par une action de l’acide cholique sur le système nerveux.

Mais, par contre, M. Bouchard affirme la toxicité de la hile, de ses matières colorantes (la bilirubine spécialement) même\ à volumes égaux, la bile est neuf fois plus toxique que l’urine ; h temps égaux, la sécrétion biliaire représente une toxicité six fois plus considérable que la sécrétion urinaire. Or, la matière colorante, prétendue non toxique, bien au contraire, serait dix fois plus toxique que les acides biliaires. Le mode de protection de l’organisme contre ce poison qu’il fabrique, c’est la dépuration rénale, ce sont les tissus fixant la matière colorante elle-même. Le plus grand danger de l’ictère est dans l’imperméabilité rénale.

Déjà, remarque Bouchard, l’ictère, même bénin, est une ébauche d’intoxication avec le ralentissement du pouls, le prurit cutané, les hémorragies rénales, l’amaigrissement rapide. De l'imprégnation des tissus par la bile, résulte le ralentissement, l’arrêt de leurs fonctions, ce qui se vérifie tout d’abord sur le foie ; l'assimilation, la désassimilation se font avec trouble, les déchets de la nutrition impropres à l’excrétion s’accumulent dans le sang ; ce n’est partout que cercles vicieux. Le dernier terme en est Yacholie ou suppression de la fonction hépatique ; ainsi en est-il dans Y ictère grave , l’acholie se compliquant fatalement d’urémie. La première consiste dans la rétention de produits toxiques anormaux ; la seconde, dans la non-élimination des produits toxiques normaux que l’urine emporte physiologiquement.

Si, dans l’ictère grave, le plus souvent il n’y a guère lieu de songer à exciter la sécrétion hépatique, d’un autre côté, les faits de M. Bouchard conduisent à la conclusion de ne pas négliger par trop l’élément présence de la matière colorante dans le sang. Le praticien traditionnel croit au tempérament bilieux, surtout admet un état morbide qui lui semble indiquer une sorte de dépuration biliaire, c’est-à-dire les cholagogues excito -sécréteurs. Nous inspirant des recherches de Rutherford, de Prévost et Binet, indiquons comme les plus propres à remplir l’indication voulue, le sulfate de soude à titre de purgatif, les

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salycilate et benzoate de soude à titre d’excitants sécrétoires, l’évonymine au double titre de purgatif et d’excitant sécrétoire.

Lauder Brunton rappelle que l’état bilieux du sang semble diminuer la contraction cardiaque, l’activité cérébrale, rendre irritable, stupide ; un semblable état est donc pour lui une indication des stimulants hépatiques. Le même auteur constate l’accord entre l’expérimentation physiologique, du moins entre la donnée obtenue par Rutherford relativement h l’ipéca, et la clinique ; dans les cas d’oblitération des voies biliaires par suite d’un catarrhe, le physiologiste anglais suppose que l'ipéca à la fois agit a fronte, directement en diminuant la ténacité du mucus, a iergo en stimulant la sécrétion hépatique.

M. Lauder Brunton insiste, en outre, sur le rôle cholagogue des mouvements respiratoires, c’est-à-dire de ceux du diaphragme ; il signale surtout l’influence du sirotement sur l’augmentation de la sécrétion biliaire, sur l’élévation de la pression sous laquelle se fait l’excrétion ; il s’agirait ici d’une action nerveuse. Kronecker, en effet, a montré qu’un liquide pris en nombreux petits coups abaisse considérablement l’action inhibitoire du vague sur le cœur. De cette manière l’on comprendrait, dit-il, comment l’eau de Carlsbad, bue toujours par nombreuses petites gorgées, est efficace dans les affections du foie tandis que le sulfate de soude, son principal ingrédient, est un stimulant médiocre de la sécrétion hépatique. J’ai déjà parlé de l’action des alcalins, de Carlsbad sur le foie, à propos des sodiques alcalins.