ALCALOÏDES ET PSEUDO-ALCALOÏDES

Les agents nervins, principes actifs de drogues végétales, souvent poisons violents à très faibles doses, sont : 1° les uns azotés et basi ques ; 2° les autres ni azotés, ni basiques, à peu d’exceptions près. Les azotés et basiques se divisent en deux groupes : le premier comprend les alcaloïdes de la série aromatique, bases fortes, alcaloïdes proprement dits ; le second comprend les bases xanthiniques ou de la série urique, bases faibles ; à la rigueur on pourrait les appeler alcaloïdes xanthiniques ; il est plus logique qu’il n’en soit pas ainsi ; d’autre part, il va de soi que leur étude appartient au chapitre des alcaloïdes.

Les nervins non azotés, ni basiques, répondent à la série toxinique (Toxinreihe) de Schmiedeberg composée, pour la plus grande part, de glycosides. La place du bromure de potassium est là. Je nomme, avec M. Weill, pseudo- alcaloïdes les nervins de ce troisième groupe.

ALCALOÏDES

Les alcaloïdes, étudiés ici, dits naturels pour les différencier des artificiels préparés par synthèse (kairine, thalline) sont des bases énergiques, renfermant le noyau benzénique, donc à chaîne fermée, par excellence modificateurs nervins, le plus grand nombre plus ou moins anodyns, à coup sûr microbicides, mais par malheur, comme, s’ils étaient toxiques de tout protoplasma, par trop macrobicides pour être employés à titre d’antiseptiques. Plusieurs pourraient être également des agents de l’antipyrèse, même à la dose minime qu'impose

OPIUM ET MORPHINE

leur toxicité. Il importe de remarquer tout cela puisque la présence des alcaloïdes dans la série aromatique l’explique ; puisque, en retour, c’est la justification de les y avoir inscrits.

Qu’il me soit encore permis d’observer qu’aucun alcaloïde n'est hypnagogue à proprement parler, à l’exception de la morphine, pour moi, d’ailleurs, beaucoup plus anodyne qu’hypnagogue. Je l’ai déjà dit, la proriété hypnagogue semble n’appartenir qu’à des corps à chaîne ouverte , la propriété anodyne reste le privilège des nervins aromatiques.

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La morphine est l’alcaloïde principal de l’opium ; le codex exige que celui-ci en renferme 10 à 12 pour 100; ce qui n’empêche pas certains opiums ne donnant que 2 à 3 pour 100 de morphine, de pénétrer en France.

L’opium ou suc de pavot concrète et ses propriétés bienfaisantes paraissent avoir été connus d’Homère, d’Hippocrate. Théophraste, au me siècle avant Jésus-Christ, le mentionne sous le nom de (j.v.(oviov. Dioscoride distingue I’ôtio; ou suc des capsules, le lacryma papaveris de Celse, du gy;xdjvsiov ou suc de la plante entière. Ainsi le prixciviov de Dioscoride correspond à l’extrait de tètes de pavot que le Codex de 1866 avait supprimé, que celui de 1884 a rétabli avec le sirop dont il est la base.

La période arabe de l’histoire de la médecine fut très favorable à l’opium. Au xviic siècle, les meilleures sortes d’opium en Perse étaient parfumées avec la muscade, le cardamome, la cannelle, le macis, le safran, l'ambre gris. Peut-être est-ce dans ce fait, et non dans une idée théorique, qu’il faut chercher la raison de la composition du laudanum fixée par Sydenham. Les Chinois importèrent l'opium de l'Inde, à titre de remède contre la dysenterie. Depuis, on sait ce qu’en est devenue la consommation dans l'empire du Milieu ; le traité de Nanking, 1842, celui de Péking, 1860, ont reconnu à l'Europe le droit d’en empoisonner les sujets.

Une autre partie de l’histoire de l'opium est celle relative à ses alcaloïdes. Même avant le xviuc siècle, on savait bien que l’opium pouvait fournir des cristaux, même on leur avait donné le nom de Magister opii, parce qu'on leur attribuait toutes les propriétés de l’opium. Mais le Magister opii était un produit impur. Le premier alcaloïde retiré de l’opium Ta été par les Derosne en 1803. Malheureusement, ces chimistes ne reconnurent pas la nature basique de leur produit cristallisé, le considérèrent comme un sel ; ce n’était d'ailleurs que la narcotine. Aussi la gloire d’avoir découvert le premier alcaloïde, revient- elle à peu près en entier au Hanovrien Sertiirner, 1816.

L’opium est le suc épaissi provenant des incisions faites aux capsules du pavot officinal, Papaver somniferum. var. album , dont les pétales sont plus souvent pourpres que blancs. C’est peu de jours après la chute de ces pétales que les fruits, ayant alors environ 3 centimètres et demi de diamètre sont aptes à être incisés. L'opium officinal est celui d’Anatolie (Asie Mineure) qu’on nomme opium de Sinyrne. Il est en pains aplatis, du poids de 200 à 500 grammes, recouverts de fruits de Rumex, formés de larmes agglutinées, visibles quand la substance est molle ; la saveur en est âcre, amère, l’odeur nauséeuse, spéciale. L’opium des pharmacies, séché à 100°, doit contenir, je le répète, au moins de 10 à 12 pour 100 de morphine, et donner environ 50 pour 100 d’extrait.

ALCALOÏDES

Les principaux opiums du commerce sont, outre celui de Smyrne, l 'opium de Constantinople, dont les pains ont des formes très variées ; sa richesse en morphine est suffisante ; pas de fruits de rumex à sa surface. L ' opium d' Égypte ou thébaïque, de couleur rousse, ne renferme que 2 à 3 pour 100 de morphine.

Le pavot blanc donne encore à la matière médicale ses feuilles, peu employées, qui entrent dans la préparation du baume tranquille, mais surtout ses capsules qui doivent être cueillies encore vertes, séchées avec soin et de la dernière récolte.

Auhergier a désigné sous le nom d 'affium, pour rappeler l’affion des Persans, l'opium qu'il retirait d’un pavot noir, variété pourpre. Les deux espèces de pavot noir et de pavot blanc sont qualifiées par la couleur de leur graine : la capsule du pavot noir est déhiscente, celle du pavot blanc, indéhiscente.

Composition. — L’opium renferme du mucilage £0 pour 100, du caoutchouc, des résines, etc., de l'acide méconique 5 pour 100, plus une vingtaine d'alcaloïdes. Nous ne citerons que les suivants :

/;\ Hypnagogues : morphine 2 à 15 pour 100

— narcéine 0,06 —

codéine 0,7

Convulsivants : narcotine 6 à 10 —

— papavérine t —

— thébaïne 0,15

Les trois premiers, seuls hypnagogues, sont énumérés comme tels en série décroissante ; les trois derniers le sont dans un ordre inverse à leur action convulsivante, la thébaïne produisant les convulsions les plus énergiques. La codéine et la morphine donnent aussi des convulsions, mais à un faible degré ; la narcéine n’est pas convulsivante.

Morphine, CnIi19 AzO3 -+- H2 O. — L’opium, soit comme anodyn, soit comme hypnagogue, est un modificateur cérébral : il l’est grâce à la morphine.

La morphine se présente en cristaux prismatiques et rhomboïdaux ; elle est soluble dans 1000 parties d’eau froide, dans 40 parties d’alcool à 90° froid, lévogyre. Le chlorhydrate de morphine, cristallisé en fibres soyeuses, est soluble dans 20 parties d’eau froide.

Le sulfate de morphine forme des aiguilles prismatiques, est soluble dans 32 parties d’eau froide. Le chlorhydrate de morphine, plus soluble, doit donc être préféré au sulfate. Le sirop de morphine est préparé avec le chlorhydrate ; 20 grammes de sirop en renferment un centigramme.

I. Après une injection sous -cutanée de 0,015 de chlorhydrate de morphine 1 on ressent d’abord une sensation de bien-être, une excitation générale ; le cerveau est plus libre, le travail de tète semble plus facile, mais bientôt, comme une clarté, des lueurs fantastiques vous environnent. Une volonté insurmontable vous fixe sur place; le moindre mouvement est pénible. Interrogé, vous répondez en balbutiant, vous êtes le jouet de visions agréables aux contours indécis.

1 J'ai fait de larges emprunts aux Vorlesungen, de M. Binz, pour cet article.

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Cette première période dure peu ; bientôt les paupières s’appesantissent; les membres sont dans l’immobilité ; si l’on veut les soulever, l'effort semble s’épuiser avant même un commencement d’exécution ; le corps est d’une lourdeur de plomb ; vous vous endormez. Et vous dormez d’un sommeil en apparence normal; normales sont la respiration et la circulation. Si l'on vous appelle, vous répondez par un murmure ; une excitation énergique est nécessaire pour provoquer une contraction, un mouvement des membres. Secoué fortement, appelé à haute voix, à peine entr’ouvrez-vous les paupières. Ainsi se prolonge la situation jusqu’au moment du réveil.

II. La dose a-t-elle été un peu plus forte, double, triple, la scène est autre, car bientôt quelques mouvements désordonnés de la paroi abdominale indiquent qu’un vomissement se prépare. Le visage pâlit, la sueur perle sur le front, un resserrement violent se produit à la gorge; le vomissement éclate, les matières gastriques se précipitent hors de la bouche, puis s’écoulent par la commissure labiale entr 'ouverte du côté où la tête est inclinée.

III. La dose a-t-elle encore été plus considérable, ce sont alors les scènes d’un véritable empoisonnement, se terminant par la mort, qui vont se succéder; toute la surface du corps est glacée, la température rectale, au-dessous du minimum quotidien; les pupilles rétrécies jusqu’à la dimension d’une tête d’épingle sont immobiles, la respiration est rare, lente, devient de plus en plus superficielle, à peine visible. Le pouls est irrégulier, bat 30 à 10 fois par minute, finit par se perdre. Les bruits du cœur sont mal frappés. Le visage et les mains sont cyanosés, les réflexes n’existent plus. Le corps est immobile comme un cadavre, n’obéissant plus qu’aux lois de la pesanteur. Les bronches s’emplissent de mucus, par absence des secousses expultrices de la toux, les râles sont de plus en plus nombreux et bruyants, l’échange gazeux tombe au minimum, la cyanose s’élève au maximum ; la circulation et la respiration s’arrêtent; la mort arrive. Des convulsions l’ont parfois précédée, rarement néanmoins ; quelque chargé d’acide carbonique que soitle sang, les convulsions de l’asphyxie sont, en effet, impossibles parce que les centres moteurs sont paralysés.

Si la morphine peut directement provoquer des convulsions chez les animaux, les chiens entre autres, celles-ci sont rares chez l’homme.

Voici donc comme 3 degrés dans l’action de la morphine sur l’organisme. Dans le premier, la dose de morphine ayant été physiologique, thérapeutique, les centres cérébraux de la sensibilité consciente et des mouvements volontaires sont paralysés; il y a production d’un sommeil presque normal, qui cesse avec l’épuisement d’action de la morphine ou son élimination. Dans le second degi'é,la dose a été toxique,

Soulier, Thérapeutique 33

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pas assez, cependant pour paralyser les moyens de défense de l’organisme qui, par le vomissement, se débarrasse du poison. Mais dans le troisième degré l’excitabilité réflexe de la moelle se paralyse et la paralysie s’étend aux centres bulbaires des mouvements respiratoires et cardiaques.

La morphine est avant tout un modificateur, un poison du cerveau ; aussi ne faut-il pas s’étonner que l'homme soit plus sensible à son action que les animaux, surtout à la dose où elle ne peut produire que l’effet hypnagogue. A ce point de vue, chiens, lapins, grenouilles diffèrent grandement de l’homme ; il faut, pour les faire dormir, des quantités relativement beaucoup plus considérables.

L’action cérébrale de la morphine ne varie pas seulement de l’homme aux animaux, elle varie aussi de l’homme à l’homme. Chez tel naturel de l’Orient, se produit par exemple, tout d’abord un stade d’ivresse furieuse. On voit assez fréquemment, paraît-il, le Malais1 qui vient de prendre de l’opium, tout à coup, s’emparer d’un couteau et s’élancer à travers les rues en criant : Amok, c’est-à-dire mort, cherchant à tuer tout être vivant qu’il rencontre jusqu’à ce que lui-mème soit tué comme un chien enragé. Il s’agit ici, à la vérité, de l’action de l’opium toutentier ; mais combien n’est-il pas probable que c’est surtout à la morphine qu’elle est due! En effet celle-ci provoque quelquefois des accès analogues chez les chats; eux aussi courent affolés de tous côtés, bavant, grinçant, allongeant les griffes, les yeux hors la tète, et présentent quelquefois des convulsions.

Comment la morphine produit-elle le sommeil? On a trop facilement conclu de l’hypérhémie que présentent les centres intracrâniens, après une forte dose de morphine, à la dilatation vasculaire du cerveau, non seulement comme cause physiologique du sommeil opiacé, mais encore du sommeil normal, et on a trouvé dans la myosis pupillaire du sommeil morphinique et du sommeil normal une nouvelle preuve de ce mécanisme causal. Il n’en fallait pas plus à Gubler pour affirmer que la morphine faisait dormir en hypérhémiant le cerveau, myosis signifiant congestion de l’iris, et la circulation oculaire devant être le miroir de la circulation intracrânienne. Mais aujourd’hui, depuis peu d’années il est vrai, les physiologistes admettent que pendant le sommeil, le cerveau est à tous les points de vue en état de repos, qu il existe plutôt de l’anémie cérébrale, laquelle non plus ne doit pas être considérée comme la cause du sommeil, elle n’en est que la conséquence. Christeller prétend, il est vrai, que la pression sanguine baisse avec un centigramme de morphine, et considère le fait comme en rapport

1 C’est également chez le Malais que l'excitation érotique se produirait au plus hau degré.

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avec une dilatation vasculaire. Mais Binz se demande avec raison si l’état de sommeil ne suffit pas déjà pour expliquer un faible abaissement de la pression vasculaire (20 à 30 milligrammes de mercure) et remarque que 1 à 3 centigrammes n’affectent pas la courbe sphygmographique (Preisendœrfer et Riegel). L 'indication de la morphine est indépendante de l'état cardiovasculaire.

Quoique la morphine soit véritablement myotique, il n’en va pas moins, qu’avec des doses très toxiques il n’y ait de la mydriase, mais mydriase à rapporter à l’asphyxie.

L’usage prolongé de la morphine, surtout prise par la bouche, affecte l’appétit, en diminuant probablement les sécrétions digestives, passe pour provoquer des nausées et des vomissements ; c’est le résultat soit d’une dose trop forte, soit d’une administration trop rapprochée du dernier repas. La morphine rend, en outre, l’intestin paresseux, constipe ou diminue la diarrhée, calme une péristalse douloureuse. Ici Nothnagel admet une excitation du nerf splanchnique, nerf d’arrêt des mouvements de l’intestin ; voici comment l’auteur la démontre.

M. Nothnagel a découvert 1 qu’en touchant l’intestin d’un lapin avec un cristal de chlorure de sodium, ou d’un autre sel de soude, il se produisait une contraction ascendante de l’intestin. Si, préalablement, une injection sous-cutanée de 2 centigrammes de chlorhydrate de morphine est faite, plus de contraction ascendante; la contraction reste limitée au point touché. Mais une nouvelle dose beaucoup plus considérable, triple, par exemple, est-elle encore injectée, la contraction ascendante reparaît, bien plus dépasse la première limite, même il s’y joint une contraction descendante pouvant se prolonger jusqu’à la valvule de Bauhin. La contraction localisée par une dose modérée de morphine ne peut pas être considérée comme un fait de paralysie, puisqu’une dose plus forte produit le fait inverse ; le contraire seul est logique. C’est pour cela qu’il est plus rationnel d'admettre qu’une faible dose de morphine excite le nerf splanchique, nerf d'arrêt des mouvements de l’intestin, d'où localisation de l'action existante du chlorure de sodium; une dose plus élevée le paralysant, le contact du sel sodique produit alors une péristalsis exagérée. D’autres ont considéré le ralentissement du péristaltisme et surtout la diminution de la diarrhée, qui suivent l’administration de l’opium, comme les conséquences d’une sécrétion intestinale moindre, c’est-à-dire de son action anex osmotique. D'après Moreau, 20 centimètres cubes d'une

1 Déjà j'ai parlé de ces faits d’ordre expérimental, dont l’application à l’homme compte à son passif une mort (v. Chlorure de sodium , p. 200).

solution de sulfate de magnésie au 1/5, introduits dans une anse intestinale chez un chien, déterminent après dix-huit heures une exosmose assez considérable pour que l'anse contienne environ 500 centimètres cubes de liquide ; si l’animal est inorphiné, l'anse n’en renferme plus que 10 centimètres cubes.

L’influence de la morphine sur la vessie est nulle à doses modérées; à dose un peu forte, il y a ténesme vésical , en partie par l’excitation du detrusor, en partie parce que le nerf d’arrêt du sphincter vésical est paralysé, comme il en va pour le nerf splanchnique. A dose tout à fait toxique, le detrusor lui-même est paralysé, d’où rétention d'urine. La morphine peut être considérée comme à peu près sans action sur la quantité d’urine éliminée par les reins.

La sécrétion trachéo-bronchique est diminuée ; Rossbach a constaté que, pour la trachée, elle devient cinq fois moindre. Cet auteur met à découvert la surface interne de la trachée chez un chat, et constate tout d’abord qu’il faut environ vingt secondes pour que la muqueuse bien séchée soit de nouveau humidifiée; or, une injection de morphine est-elle préalablement faite à l’animal, quatre-vingts à cent secondes sont nécessaires. La morphine, d’ailleurs, chez l’homme, diminue V excitation à la toux et ci V expectoration.

Une action sur le centre nerveux respiratoire s’accuse h un haut degré dans l’empoisonnement par la morphine. A dose thérapeutique, c’est-à-dire hypnagogue, on ne remarque rien : la respiration reste parfaitement normale. Surle terrain pathologique, il y a plus et mieux. Après avoir été témoin du succès des Injections de morphine contre l’élément dyspnée (Vibert), même, à la rigueur, quelle que soit la cause de cette dyspnée, il est difficile de ne pas considérer la morphine comme eupnéique, agissant soit par une excitation directe du centre respiratoire, plutôt, peut-être, par une action sédative.

La morphine parait diaphor étique, moins cependant que l’opium; souvent elle produit un prurit généralisé, même des éruptions. Dans le voisinage d’une injection sous-cutanée, la sensibilité de la peau est diminuée à l’æsthésiomètre; le fait commence après quelques minutes, atteint le maximum au bout d’une heure et persiste encore après vingt-quatre heures. Mais si l'on peut admettre une action anesthésiante localement produite par la morphine, l’anodynie générale n’en doit pas moins être regardée comme propre à la morphine à titre d’agent modificateur du cerveau.

De par l’étude expérimentale telle que nous venons de l’exposer, la morphine apparaît être surtout hypnagogue, analgésique, anexosmolique , l’action sur l’appareil sudoripare exceptée. L’expérimentation physiologique placerait l’action anodyne au second rang. La cli-

OPIUM ET MORPHINE

nique, aujourd’hui du moins, est d’une opinion quelque peu différente. La morphine n’est plus pour le praticien le remède par excellence de l’insomnie, celle qu’on pourrait appeler essentielle. Ce n’est pas à la morphine que, pour combattre cette dernière, tout d’abord le clinicien songe, mais bien plutôt au chloral, au bromure de potassium, au sulfonal, et la morphine, comme hypnagogue, apparaît indiquée plus spécialement lorsque la douleur est la cause de V insomnie . Dans ce cas elle reste encore le premier des hypnagogues. Ici, cependant, comme certitude d'effet, elle est encore inférieure aux hypnoanesthésiques ; néanmoins, au point de vue pratique, elle est même supérieure à ces derniers dont les indications ne peuvent qu'être exceptionnelles : état convulsif grave, phénomènes d’agonie ou plutôt phénomènes avant-coureurs de l’agonie par trop douloureux.

Landsberg 1 a soutenu que la morphine se décomposait rapidement dans l’organisme et que l’accoutumance était le résultat de cette décomposition rapide. Eliassow 2 admet aussi que la morphine, pour la plus grande part, est détruite dans le sang, d’où la proportion d’ammoniaque augmentée dans l'urine.

L'élimination paraît avoir lieu surtout par les reins ; et cependant, d'après Konrad Alt3, dans les cas d’absorption par la voie hypodermique, elle se ferait par l’estomac environ pour la moitié, commencerait après deux minutes, s’achèverait au bout de cinquante à soixante minutes. Le lavage de l’estomac pratiqué immédiatement après l’injection atténue l’action toxique.

Chez les morphinomanes, que les reins soient altérés ou non, l’élimination de l'alcaloïde est beaucoup plus lente, témoin cette malade de M. Bail 4, qui, après treize jours d’abstinence complète, meurt subitement et chez laquelle on décèle la présence de la morphine dans les centres nerveux, la rate, les reins, surtout le foie.

La morphine, à dose un peu élevée, surtout en injection hypodermique, diminue la sécrétion urinaire ; il faut donc être prudent dans l'emploi des injections sous- cutanées de morphine en cas d’insuffisance urinaire, chez les malades atteints de néphrite. Les injections de morphine n’en sont pas moins très utiles dans l’urémie, principalement ses formes dyspnéiques et pour combattre l’insomnie. Il serait cruel de ne pas recourir à elle pour soulager et faire dormir, d’autant plus que souvent des doses inférieures a 2 centigrammes sont bien suffisantes. Autant que Stephen Mackensie, je m’inscris contre les craintes exagérées à l'égard de la morphine dans le traitement de l'urémie.

1 Sem. méd., 351, 1883.

2 Schmidt' s Tahrb., 1889, t. CIC, p. 16.

3 Rev. sc. méd., 1889, t, XXX1Y, p. 496.

4 Encéphale, n° 6, 1887.

ALCALOÏDES

La narcéine (C5:i H'20 Az O9 -+- 2 H1 20) arrive après la morphine comme hypnagogue, chez l’homme, mais devrait être placée la première chez les animaux : elle jouirait de tous les avantages de la morphine, ne produirait jamais de convulsion, serait incontestablement moins toxique. La narcéine sera prescrite à dose à peu près double de celle delà morphine. La forme granulée oupilulaire doit être préférée.

M. Laborde 1 a proposé, sous le nom de mèconarcéine, une narcéine très pure, jamais accompagnée d’aucun des alcaloïdes opiacés de la série convulsivante. La dose en serait, chez l’adulte, de 0?r,02 à 0gr,03; chez l’enfant, de 0sr,0025 à 0sr,005.

Codéine (C1SHS1 Az03+ H20). — Rappelons d’abord que M. Grimaud est parvenu à transformer la morphine en codéine. Celle-ci est, d’après lui, le méthyl-éther de celle-là; il place la morphine parmi les phénols, à cause de sa solubilité dans les hydrates alcalins et de sa facile réductibilité 2.

C2H3 ) n CH3^ n"3 ' Morphine moins H ) n

C2 ( U U i V GUS V U

La codéine peut être appelée une méthyl-morphine.

Morphine. . . . C17Hi8Az02.0H ouC17Hl9Az03

Codéine C17 H18 AzO2. OCH3 C‘7 H18. C H3. AzO3

La codéine, pour un alcaloïde, est remarquablement soluble dans soixante parties d’eau à 15°. Les résultats obtenus par Claude Bernard, au point de vue de son action physiologique, étaient en contradiction flagrante avec la clinique et ne tendaient rien moins qu’à faire de la codéine, réservée depuis longtemps à la thérapeutique infantile et nommée quelquefois la morphine de l’enfance, un alcaloïde beaucoup plus toxique que la morphine. Mais il en est ainsi seulement pour les animaux, pour le chien en particulier, non pour l’homme. La codéine est simplement un peu plus convulsivante que la morphine. D’autre part, elle lui est bien inférieure comme hypnagogue : une dose quatre à cinq fois plus considérable, six à huit fois même d’après Fron millier, est nécessaire pour avoir le même effet. Son action serait plus douce, moins stupéfiante ; le cœur est un peu plus excité.

M. Lardet, dans sa thèse (1878), formule des conclusions différentes ; après avoir pris lui-même 40 centigrammes en une seule fois et fait prendre jusqu’à 80 centigrammes en une seule fois également,

1 Ac.méd., 1888, 8, 15,29 mai.

2 11 est si vrai que la morphine possède une fonction phénolique qu'elle réagit comme un

acide vis-à-vis de certains colorants artificiels tels que le bleu C4B (Engel) (Communica-

tion orale de M. Hugounenq).

Ether ordinaire

Alcool mcthyliquc