ABSORPTION ET MOMENT D’ACTION

ainsi que Scliiff et Roger l’ont établi pour quelques alcaloïdes; c’est là probablement en partie l’explication de la différence d’activité des alcaloïdes pris par la voie digestive ou parla voie hypodermique, même delà disparition totale de la toxicité de quelques substances, ainsi du curare, du venin des serpents simplement ingéré.

A ce moment, qui correspond à la présence du médicament dans le sang, nous devons étudier : 1° son action sur ce liquide, surtout si celle ci est l’action thérapeutique voulue (tannin, fer, donnés comme hémosta tiques), les changements de ce dernier; 2° la transformation que subit le médicament lui-même. Évidemment il peut y avoir et il y a souvent action réciproque. Récemment1, M. Liebreich s’est efforcé de prouver que dans les petits espaces, par exemple dans l’intérieur d’une cellule, entre tels liquides (hydrate de chloral et alcalin de l’action réciproque desquels résultent du chloroforme et un formiate alcalins), la réaction peut se borner à un point limité et n’atteindre tout l’espace qu’après un temps variable. Il appelle espace mort celui où la réaction ne se fait pas. Retenons donc ceci : il ne faut pas conclure a priori, de la présence en un lieu de l’organisme de deux corps capables de réagir l’un sur l’autre, que la réaction possible s’effectue nécessairement et surtout complètement.

Y. Dès l’instant où l’agent médicamenteux est dans le sang, com • mence aussi son action élémentaire non seulement sur les éléments du sang lui-même, mais encore sur tous les éléments de l'organisme, pour lesquels le sang est comme un milieu dans lequel ils sont plongés, avec lequel ils entretiennent un commerce d’échanges continuel ; c’est alors le moment d’action de la classe des médicaments que nous appelons altérants, du mercure, par exemple. 11 serait possible même que, pendant un certain temps, il y eut, entre la substance étrangère à l’organisme et l’élément anatomique fixe, plus d’affinité qu’entreelle et les éléments sanguins, de telle sorte que l’agent médicamenteux ou toxique ne fût plus présent dans le sang, alors qu’il existerait encore dans les tissus : ainsi pour le plomb, ainsi peut -être quelquefois pour le mercure. Et même pour l’argent, nous voyons celui-ci se fixer dans les tissus, pour lesardoiser, les argyriser, d’une manière indélébile. Le plus souvent s’il s’agit d’alcaloïdes, par exemple, l’action élémentaire est essentiellement passagère.

VI. Il y a eu ou il n’y a pas eu d’action élémentaire, la période finale d’élimination arrive, d’une étude intéressante à divers points de vue. U est, en effet, très important de savoir : 1" sous quelle forme s’élimine la substance étudiée, en nature ou non; 2° par quelle voie l’élimina-

1 Sem. medic, p. 510, 1886, et- Thcrcip,, Monat , 1889, p. 236.

PRELIMINAIRES

tion a lieu, et si cette voie est libre ; c'est la liberté du filtre rénal qui doit le plus préoccuper, surtout lorsqu’il s’agit d’alcaloïdes; 3° le moment d'action thérapeutique correspond-il à la période d’élimination? l’action thérapeutique s’exerce -t— elle sur l'organe éliminateur, sur la surface éliminatrice (sulfureux dont l’acide sulfhydrique s’élimine par la surface bronchique, chlorate de potasse qui s'élimine par la muqueuse buccale), ou sur le liquide éliminé ? Ainsi de la térébenthine donnée dans le but de modifier directement l’urine elle-même ou des alcalins administrés pour la rendre moins acide. Le début de l’élimination, sa durée sont aussi d’un intérêt majeur.

Nous avons ainsi pris le médicament d'abord : 1° extra corpus , extra super ficiem, produisant son effet, comme si l’action avait lieu in vitro; 2° nous l'avons ensuite suivi juxta corpus en contact avec la surface muqueuse ou autre qu'il peut modifier dans un sens curateur par une action locale; 3° absorbé en nature ou après modification; 4° arrivant dans le sang où peut se faire une action réciproque; 5° produisant alors ses actions élémentaires, et ceci fait : 6° s’éliminant et modifiant, suivant les cas, liquides, et surfaces d’élimination.

Idiosyncrasie, immunité, accoutumance, tolérance, cumulation intolérance, action contraire ou paradoxale, actions collatérales.

— De rares fois les médicaments ont un mode d’agir exceptionnel ; la raison en est-elle impossible à donner, on invoque l’ idiosyncrasie . Dans le cas où l’organisme est réfractaire à l’action de tel médicament, l’idiosyncrasie s’appelle immunité. L'immunité peut être innée , c’est alors une idiosyncrasie ; mais elle est souvent acquise, soit par un long usage du médicament, soit du fait de la maladie elle-même; dans le premier cas on dit qu’il y a suétudisme, accoutumance, mithridatisme, dans le second, tolérance.

L’ accoutumance semble être le résultat de deux facteurs : 1° d’un émoussement de la sensibilité; 2° d’une réaction de plus en plus énergique de l’organisme qui rappelle les effets de l’habitude. Tout le monde connaît les doses prodigieuses que peuvent consommer les opiophages, les fumeurs d’opium, les morphiomanes. Coleridge, poète anglais, auteur des Confessions d'un mangeur d'opium, en était arrivé à prendre par jour huit mille gouttes de laudanum. Les arsenicophages de la Styrie, grâce en partie à l'adjonction du lard, finissent par ingérer jusqu’à lgr,50 d’arsenic par repas.

Comme exemples de tolérance résultant de la maladie, citons celle de l’opium par les névralgiques au moment de leurs accès de douleurs, celle du sublimé par les consommateurs d’opium. Pour M. Sée, la tolérance dans la maladie grave est le plus ordinairement la conséquence

IDIOSYNCRASIE, IMMUNITE, ETC.

d’un état d’intoxication déprimant la sensibilité de l’organisme au remède; ainsi, dit-il, de la prétendue tolérance du pneumonique pour le tartre stibié.

Il faut se garder de prendre pour de la tolérance une absence d'absorption pouvant être due à la forme insoluble du médicament. D’après Lauder Brunton *, la prétendue tolérance n’est pas autre chose qu’une absorption plus lente, une élimination plus rapide. Il ne faut pas oublier que le foie peut arrêter, éliminer, détruire beaucoup de poisons, surtout de poisons végétaux (Scliiff, Roger).

Pour dire ce qu’est la cumulation, prenons un exemple : un médicament, soit la digitale, est donné plusieurs jours de suite, manifestant ou ne manifestant pas ses effets physiologiques, lorsque tout à coup des phénomènes d’intolérance ou d’intoxication surviennent.

On distingue : 1° la cumulation avant V absorption, produite : «. soit parce que le médicament, pour une raison quelconque, s’est emmagasiné pendant plusieurs jours, après lesquels, tout à coup, il est, en grande masse, soumis à l'absorption (pareil fait peut se présenter dans l’intestin chez des constipés, dans le traitement hypodermique de la syphilis par les mercuriaux insolubles) ; — /3. soit parce que la surface absorbante étant, par suitede la maladie ou d’autres circonstances, dans des conditions qui nuisent à son absoption, redevient subitement capable d’absorber, par exemple, au moment de la chute de la fièvre.

2° La cumulation après absorption due, le plus souvent, à ce que l’élimination ne se fait pas, ou plutôt à ce que le médicament, demandant plusieurs jours pour s’éliminer ou disparaître de l’organisme, des doses quotidiennes de médicaments doivent nécessairement produire une accumulation. Ainsi de la strychnine dont l’action persiste deux ou trois jours, et de la digitale qui met plus longtemps encore à s’éliminer.

Ce serait un tort, pour juger de l’action cumulative, de la faire dépendre exclusivement d’un retard dans l’élimination, ou plutôt de la considérer comme produite par un obstacle à son élimination, comme un accident de rétention ; il est possible, en effet, comme le supposent van der Heide1 2, Gloetta et Filehne que la combinaison, contractée par le principe actif avec le protoplasma cellulaire, demande plusieurs jours pour se détruire.

Les phénomènes de l’intolérance peuvent ressembler à ceux de la cumulation, mais ils en diffèrent souvent; je n’ai pas besoin de dire

1 Thérap ., 1885, London, p. 31-32.

2 Centralb. f. kl. Med.., 1885, p. 453. Kumulative Wirhung des Digitalins und Helleboreins.

2 Arzneimittellehre, Fribourg en Brisgau, 1887, p. 10.

PRELIMINAIRES

que leur cause est tout autre. Tantôt, en effet, ils ne se rattachent h rien et paraissent idiosyncrasiques; c’est alors que l’on observe: 1° soit des actions contraires ou paradoxales, c’est-à-dire opposées à l’action ordinairement produite: quinine, antipyrine élevant la température; 2° soit des actions collatérales (Nebenwirkungen) plus particulièrement des éruptions cutanées. Tantôt un état morbide semble causer cette intolérance : ainsi les cancéreux supportent mal le mercure; les alcooliques, le chloroforme, il est difficile de les endormir.

M. Lépine a publié, dans la Semaine médicale 1, un article intéressant sur Y action contraire ou paradoxale des médicaments antipyrétiques : il y réunit un certain nombre de cas d'états fébriles, exaspérés par la quinine, l’antipyrine, le salicylate de soude. L’explication de ces faits est bien difficile; M. Lépine rappelle diverses interprétations. Herrlich, à propos d’un accès de fièvre malarique, suppose que la quinine a pu chasser dans le sang les germes accumulés dans la rate. En cas d’exanthème, la fièvre ou l’augmentation de la température fébrile peuvent en dépendre (Frænkel). Aronsohn admet une congestion du corps strié, c’est-à-dire du centre thermique; Leichtenstern invoque une perturbation dynamique. Autant dire, ce me semble, idiosyncrasie.

M. Lépine rapproche ces faits, dans lesquels l'action paradoxale paraissait se produire d’autant plus facilement que le malade était apyrétique au moment de l’administration du médicament, les rapproche, dis-je, des faits expérimentaux dans lesquels on voit une même excitation avoir, pour le même organe, deux résultats absolument contraires, suivant l’état dans lequel est l'organe au moment de l’excitation. Ainsi l’excitation du bout périphérique du nerf sciatique 2 est suivie de refroidissement de la patte de l’animal (suffisamment chaude), de son échauffement si elle est préalablement froide. M. Schwartz attribue à tous les antipyrétiques ce renversement possible de leur mode d’action sur la température ; tous T élèveraient si elle est préalablement abaissée, ne l'abaissent que dans le cas d’hypertermie 3.

L’histoire des éruptions médicamenteuses se rattache surtout à l'élimination des médicaments. Elles peuvent bien être le résultat du contact direct de l’agent thérapeutique avant son introduction dans l'organisme, mais pareille éruption n’a pas l’intérêt de celles qu’on observe après T absorption. De ces éruptions, les unes peuvent se rapporter à l’action irritante du médicament sur la peau au moment

1 1888, p. 149 et 1889, p. 437, môme sujet.

2 Lépine, Mémoires de la Soc. de biol., 1876.

3 Voir Médication métabolique , p. 22.