ANILINE ET FUCHSINE
Je ne dirai que peu de mots de l’aniline, bien rarement prescrite, soit à l’état brut de liquide huileux, Anilinoel des Allemands, soit à l’état de sel, de sulfate plus spécialement.
En 1826, Unverdorben, chimiste suédois, trouvait, parmi les produits de la distillation sèche de l’indigo, une huile incolore : c’était l’aniline, ainsi nommée, du nom portugais anil de l’indigo ; on apprenait trente ans plus tard, en la traitant par divers réactifs, à obtenir d'elle les couleurs dites d’aniline.
ANTIPYRETIQUES
Il fallait commencer par se procurer de l'aniline à peu de frais. Zinin découvre le traitement de la nitrobenzine par les agents réducteurs, par l’hydrogène naissant en particulier; le procédé d’A. Béchamp, le plus employé par l’industrie pour obtenir cet hydrogène à l’état naissant, est le mélange d’acide acétique et de limaille de fer.
CGH1 2 3 (AzO2) 4-H2= G‘ ^ | Az + 2H20
Nitrobenzine Aniline
L’aniline du commerce, qui sert de point de départ à la préparation de la f uchsine
(CG H4 CH3 i
est un mélange d’aniline et de son homologue supérieur la toluidine toluyl 1 <( * A/..
L’oxydation de ce mélange d’aniline et de toluidine, par l'acide arsénique, l'oxydant le plus fréquemment employé, donne la rosaniline , G20 H19 Az3, une base qui est une C« H4 j
triamine, (C7 H6)2 ; Az3, c'est-à-dire l’analogue de trois molécules d'ammoniaque. H3 )
Ce H5 H2 Az +2 (G7 H7 H2 Az) + 03 = 3 H2 O + C2U H19 Az3
Aniline Toluidine Rosaniline
La rosaniline parfaitement pure est incolore, cristallisable en aiguilles blanches, mais très rapidement elle se colore en rouge sous l'influence des acides ; l'acide carbonique de l’air suffit à produire rapidement cette coloration. La fuchsine 2 est un chlorhydrate de rosaniline.
L’aniline est un liquide huileux émettant facilement des vapeurs. Il semble que ces vapeurs aient un rôle important dans l’intoxication professionnelle, de même que dans l’empoisonnement, vu la bien moindre toxicité des sels d’aniline. M. Bergeron 3, secrétaire perpétuel de l’Académie de médecine, a bien étudié les accidents que présentent les ouvriers employés à la fabrication de la nitrobenzine et de l'aniline; ces accidents doivent être séparés de ceux observés parM. Charvet à la fabrique de fuchsine de Pierre-Bénite, près Lyon, ces derniers ayant consisté en phénomènes cutanés et gastro-intestinaux dont l’origine arsenicale était certaine.
Un fait important sépare l’empoisonnement par le nitrobenzène de celui par l’aniline, c’est l’absence, dans le premier, de l’hématurie, de l’hémoglobinurie, tandis que, dans le second, l’urine contient de la méthémoglobine ; le rein présente également des lésions microscopiques. Dans l’empoisonnement par la nitrobenzine le sang est altéré, renferme
1 Le toluyl G6 H4 G H3 est au toluène, G6 H5 CH3, ce que le phényl, C6 H5, est au benzène, CCHC.
2 On lit dans le dictionnaire de Littré : « Le français Renard, inventeur de cette substance, traduisit son nom en allemand, où Fuchs veut dire renard, et en dénomma la substance. » Le mérite de l’invention de la fuchsine paraît revenir au chimiste Verguin, attaché à l’usine Renard.
3 Dict. sc. méd , 1er sem., t. V, p. 149.
4 Etude sur une épidémie qui a sévi parmi les ouvriers employés à la fabrication de la
fuchsine, thèse de Paris, lfC'l, n° 116.
AMINES (AMIDES, ANILIDES)
de la méthémoglobine et de l’hématine ; mais l’état des reins est remarquablement normal. L’aniline serait un poison moins irritant que la nitrobenzine.
M. Wertheimer et Meyer, de Lille \ ont insisté sur l’altération des globules par l’aniline etlestoluidines, produisant constamment l’ietère, accidentellement l'hémoglobinurie, sur le passage de l’oxyhémoglo bine dans la bile, sur la relation très étroite entre l’altération du sang produite, l’apparition de la méthémoglobine, l’abaissement de la capacité respiratoire (la quantité d’O dans le sang dans certaines expériences est rapidement tombée de 16 ou 20 pour 100 à 5 ou 10 pour 100), l’abaissement de la température, sur l’élimination en nature, partielle au moins, du poison par l’urine ; probablement il se forme aussi des produits d’oxydation colorés s’éliminant à l’état de dérivés sulfoconjugués.
L’aniline s’administre en nature, appelée quelquefois huile d’aniline, Anilinoel, ou sous forme de sel cristallisable de sulfate, de chlorydrate.
Menymin 1 2 a essayé de l’aniline comme moyen antiparasitaire dans le traitement de quelques affections cutanées : favus , herpès tonsurant, gale , phtiriase. Les phénomènes d’intoxication sont très fréquents, ressemblent beaucoup à ceux de l’ivresse alcoolique ou chloroformique ; de plus, la peau prend une coloration bleu foncé, presque noirâtre. Les phénomènes toxiques ont été observés avec des doses de 1,5 à 4 grammes. D’après Gretchinky, la digitale ferait disparaître la cyanose.
Pour Sormani 3, l’aniline est le meilleur désinfectant des crachats tuberculeux. D’ailleurs, en Piussie, M. Kremiansky 4 a beaucoup recommandé contre la phtisie pulmonaire l’aniline en inhalations, en même temps que l’antifébrine à l’intérieur comme source d’aniline.
M. Kremiansky veut que la phtisie pulmonaire soit traitée comme une maladie parasitaire. Des inhalations sont faites au moyen d’un narghilé, la diète acide est recommandée sous forme de limonade, de fruits acidulés, de kéfir, de koumyss, de poudre de viande ; l’auteur a également pratiqué des injections hypodermiques d’aniline dans l’essence de gaulthéria. M. Czyrwinsky r> a expérimentalement étudié
1 Effets physiologiques et toxiques de l'aniline et des toluidines (Soc. Biol. 22 décembre 1888). — Influence de l'aniline et des toluidines sur la capacité respiratoire du sang et sur la température (Soc. biol., janvier 1889), — De l'apparition de l’oxyhémoglobine dans la bile (Arch. phys., 1889, p. 438 et üOO).
2 Rev. sc. méd., t, XXXII, 1888, p. 567.
3 Bull, méd., 23 août 1888.
4 Rev. scient., 1887, 1er sem. 572.
» Schmidt' s Inhrb., t. CCXYI. p. 141.
ANTIPYRETIQUES
l’une et l’autre ; ses conclusions sont défavorables à Kremiansky, parce que les deux sont toxiques, agissent sur le centre respiratoire d’une manière fâcheuse, produisent des stases veineuses ; l’aniline est plus toxique que l’essence de gaulthéria, vu qu’elle excite l’appareil d'arrêt du cœur et paralyse la moelle.
Bertalero 1 témoigne en faveur de la méthode de Kremiansky ; il prescrit l’aniline^er os à la dose pro die de 12 gouttes; en inhalations, 25 à 30 gouttes pour chaque séance. Quelques malades ont absorbé pendant toute la durée de leur traitement 75 grammes d’aniline. Il importe d’interrompre de temps en temps le traitement, lorsque le malade se plaint de lassitude et de faiblesse des jambes ; l’auteur n’aurait jamais vu d’accidents fâcheux. Quelquefois la peau prend une coloration jaune vert ; mais celle-ci disparaît après la suspension du traitement.
Le sulfate d’aniline, dont les cristaux incolores prennent rapidement à l'air une teinte rosée, se prescrit à l’intérieur à la dose de 5 à 10 centigrammes 2 à 3 fois par jour, en prises, en pilules, en solution (à conserver à l’abri de la lumière), contre la chorée (TurnbulljJ’e’jotlepsie (Winigradow). Drasche aurait échoué dans l'une et l’autre.
La fuchsine , qui donne des colorations d’un rouge magnifique, est souvent employée pour colorer artificiellement le vin. Cette fraude est très dangereuse, la fuchsine étant toxique par elle-même (Husemann, Ritter et Feltz), capable d’altérer les reins, toxique encore soit par l’aniline, soit même par l’arsenic qu’elle contient quelquefois. Et cependant quelques auteurs ont prétendu l’avoir employée avec succès dans Y albuminurie (?). M.Riess serait parmi ceux qui ont quelquefois réussi; les doses quotidiennes ont été de 5 milligrammes à 1 centigramme.
M. Stilling2, de Strasbourg, s’efforce de faire entrer dans la pratique antiseptique les couleurs violettes d’aniline sous le nom de pyoctanine (xtsiv*, je tue). D'autre part, c’est le bleu de méthylène qu’Ehrlich et Leppmann présentent comme analgésique ; tant il est vrai que tout corps se rattachant au groupe aromatique doit être expérimenté comme antiseptique, comme anodyn, comme antipyrétique.
C’est en 1886 que l’on a parlé, pour la première fois, de l’antifébrine. L’antipyrine avait déjà fait son apparition depuis deux ans environ ; mais, tandis que cette dernière est un nouveau corps chimique, artificiellement préparé par Knorr, l’acétanilide était bien connue des chimistes; Gerhardt l’avait en 1835 obtenue par l’action du chlorure d’acétyle ou de l’acide acétique anhydre sur l’aniline.
Nous devons l’introduction, dans la thérapeutique, de l'acétanilide à MM. Cahn et
ANTIFÉBRINE OU ACERANILIDE, Az
1 Centralb. f. kl. Med., 653.
2 Anilin-Farbstoffe als antiseptica und ihre Anwendung (der Praxis).
ANTIFÉBRINE 333
Hepp assistants de M. Küssmaul à Strasbourg ; aussitôt que ces messieurs eurent reconnu son action antipyrétique, ils la nommèrent antifébi'ine.
Les premières recherches physiologiques sur ce nouvel antipyrétique appartiennent à M. Lépine1, à ses élèves MM. Aubert, Mouisset, Roux. Le spectre de la méthémoglobine dans le sang était constaté par eux ; de ce fait devait être rapproché la cyanose si souvent observée. Herczel a signalé la sphéricité des hématies, leur non-disposition en piles, leur pâleur. L’antifébrine, dit Lépine, comme tous les antipyrétiques, augmente notablement la proportion de fibrine dans le sang. D’après le même auteur contrairement à la quinine et à l’antipyrine, elle élève également l’excrétion de l’urée, de l’azote total, diminue cependant l’élimination de l'acide urique (Chittenden 2). Pas d’hématurie, ni d’hémoglobinurie; urine plutôt diminuée. M. Lépine insiste beaucoup sur l’action anodyne de l’antifébrine, notamment sur son emploi contre les douleurs fulgurantes des ataxiques ; les malades la préféreraient à l’antipyrine, vu qu’elle ne cause pas, comme cette dernière, un état de demi-ébriété. L’antifébrine est souvent d’une efficacité merveilleuse contre les douleurs rhumatismales ou purement nerveuses; elle serait plus hjrpnagogue que l’antipyrine (Lépine). M. Roux, de Lyon a, d’autre part, établi que l’acétanilide, comme l’aniline d’ailleurs, ne paraissent pas très antiseptiques, tout au moins à l’égard du Bacillus subtil is et du Micrococcus ureæ.
Pendant trois ans les recherches de physiologie expérimentale et de thérapeutique sur l’antifébrine ont été très nombreuses. Son action fâcheuse sur le sang lui nuit beaucoup. Le praticien ne peut se défendre d’un certain effroi, lorsque la cyanose apparaît, quoique l’expérience prouve qu’elle survient le plus souvent sans phénomène grave. Néanmoins, il va de soi qu’il est par trop naturel de lui préférer, a priori, l’agent qui produit l’antipyrèse sans exposer à la cyanose. D’après Lépine, l’antifébrine serait un’excitant cardiaque; ce n’est qu’à très forte dose qu’elle paralyse le cœur.
La physiologie comme la toxicologie de l’antifébrine peuvent se résumer en quelques propositions : 1° elle paraît capable d’agir sur tous les grands centres fonctionnels, de manière à pouvoir assez facilement provoquer leur collapsus 3 ; on doit plus particulièrement la redouter chez les enfants 4 ; 2° cependant, à dose non toxique, elle produit des indices d’atténuation manifeste dans la sphère de la sensi-
1 Lyon méd., t. LIII. 1886, p. 267,309, 391.493. — Arch. méd. expér., 1890. p. 450.
2 Schmidt's lahrb., t. GGXXYI. p. 230, 1890.
3 Lépine, L'acétaniline affecte moins le cœur que l’antipyrine.
4 Falk, The-, Monat., 257. 1890.
bilité ; 3° si l’action sur le sang est incontestable, il ne faut pas en exagérer la gravité. Depuis les recherches de M. Hayein sur la puissance de l’hémoglobine, il importe avant tout de savoir jusqu’à quel point le globule du sang est altéré 1 . Podanowski2 affirme que l’action sur le sang est passagère, non fâcheuse ; il fait dépendre l’action antithermique, et d’une déperdition plus considérable de calorique, et d’une action sur le centre thermique.
Les transformations de l’antifébrine dans le sang, la forme sous laquelle elle est éliminée sont peu connues ; dans tous les cas, il n’est nullement prouvé qu’elle donne naissance à de l’aniline ; il se produirait surtout du phénol qui, lui, s’élimine, à l’état d’acide sulfoconjugué. D’après Mœrner 3, l’antifébrine, en partie oxydée, devient de l’acétyl-para-amidophénol, G6 H4 (Az H CH3 CO) (OH), lequel est ensuite éliminé sous la forme d’acide sulfoconjugué.
Depuis les recherches de MM. Weill et Roque sur l 'élimination des toxines par les urines sous V influence des bains froids et de V antipyrine , recherches établissant que, par opposition à la réfrigération balnéaire, l’antipyrine empêche cette élimination, on comprend combien il importerait maintenant de savoir, comment se conduisent à ce point de vue tous les antipyrétiques.
L’antifébrine, très peu soluble dans l'eau à 150°, soluble dans l’alcool, se prescrit en cachet, ou dans du vin, dans l’élixir de Garus. Ne jamais en donner plus de 50 centigrammes à la fois ; commencer même par 25 centigrammes et, comme règle, ne pas dépasser la dose quotidienne de 2 grammes ; j’en ai, cependant donné jusqu’à 4 grammes sans inconvénient, si ce n’est la cyanose.
A l’étranger, l’antifébrine comme traitement de la fièvre typhoïde, compte encore beaucoup de partisans. Parmi les antipyrétiques nouveaux, elle serait le seul ayant quelque efficacité dans la fièvre intermittente; mais ne l’oublions pas comme anodyn , contre les douleurs névralgiques, tabétiques, migraineuses , rhumatismales. Sailli ‘ la recommande dans l 'amygdalite ; elle fait cesser les douleurs causées par la déglutition ; quelques-uns l’ont essayée, sans succès bien marqué, dans l’ épilepsie . Diller 5 aurait, avec des doses quotidiennes de de 25 à 50 centigrammes continuées pendant quatre mois, obtenu la
1 M. Lépine insiste, en effet, sur ce fait que la méthémoglobinisation est simplement intraglobulaire, donc facilement réparable ; c’est, dit-il, comme une saignée virtuelle peu abondante.
2 Bull, thér., p. 271, 1888, t. GXV.
3 Neuere Arzneimittel., Bern. Fischer, 1889, p. 118, Berlin.
* Rev. sc. méd., t. XXXV, 1890, p. 692.
5 Gaz. hebd., 766. 1889.
EXALGINE
diminution du nombre des attaques dans le rapport de 35 à 65 pour 100. Flammarion1 dit avoir guéri un cas de tétanos traumatique avec 20 centigrammes d’acétanilide toutes les quatre heures.
Rappelons que, d’après Lépine, l’antifébrine aurait sur l’antipyrine, la supériorité d’ètre non seulement au moins aussi anodyne, mais en outre, de provoquer plus sûrement le sommeil.
EXALGINE
L 'exalgine ou mèthylacétanilide, ou plus exactement encore
j CCH4(CH3) i
phényl (méthyl) acètylamide j C2H30 j Az, obtenue en 1874 par
A. W . von Hoffman, est l’anodyn préféré de l’école de Cochin ; l’usine Brigonnet et Naville de la Plaine-Saint- Denis la prépare. Ce paraît être surtout un médicament contre la douleur, comme l’antifébrine, les autres anilides qui nous restent à décrire et l’antipyrine. Ses parrains, MM. Dujardin-Beaumetz et Bardet insistent sur ses actions nervines et considèrent son action antithermique comme à négliger, ou tout au moins à ne pas rechercher, parce qu’elle serait d’ordre toxique. L’exalgine aurait sur l’antifébrine l’avantage de produire plus rarement la cyanose. M. Lépine assure qu’elle la cause ni plus, ni moins.
M. Gaudinaut2 conclut en faveur de l’exalgine dans le rhumatisme articulaire aigu , dans la eardialgie et les accès angineux , dans les migraines, mais surtout dans les névralgies, plus spécialement celles a frigore et dentaires.
L’exalgine se prescrit pro dosi 0gr,25 une fois le matin, une fois le soir; 50 centigrammes causent des vertiges. M. Dujardin-Beaumetz ne dépasse pas pro die 0?r,80. M. Desnos est allé jusqu’à lsr,50.
L’exagine est très peu soluble dans l’eau; elle l’est facilement dans l'alcool. On peut la donner en cachets, ses partisans préfèrent la prescrire en potion, laquelle doit renfermer une proportion d’alcool suffisante pour la dissoudre, soit par exemple :
Exalgine 2,50
Alcoolat de menthe. . . 15
Eau distillée . . 190
Sirop simple 30
(Gaudinau).
Une cuillerée à bouche représente 0sr, 20.
1 Bull, thér., 28 févr. 1889, p. 181.
2 Thèse de Paris, 1889.
ANTIPYRETIQUES
M. Bardet recommande la potion suivante, composée de manière à rendre plus durable la dissolution du médicament :
Teinture de zeste d’orange 5 grammes.
Alccol q. s.
Exalgine 5 grammes.
Pulvériser l’exalgine et ajouter la teinture, puis l’alcool ju-ste assez pour dissoudre facilement à froid ; ajoutez ensuite peu à peu :
Eau distillée tiède 120
Sirop d’écorces d’oranges douces 30
Une cuillerée à soupe égale 0"r,50 d’exalgine.
M. Rabow1 est très favorable à l’exalgine comme médicament analgésique, lui refuse toute action antipyrétique et surtout insiste pour la donner avec prudence.
PHÈNACÉTINE
La phènacétine ou acétphénétidine, phènacétine - Bayer (du nom de son fabricant), que nous appelons phényloxêthyl- acètylamide , jouit d’une grande vogue en Allemagne et en Russie. Son usage y paraît aussi répandu que celui de l’antipyrine ; ses premiers parrains ont été le chimiste Hinsberg, qui la découvrit, Kast (avril 1887), mais surtout M. Ivobler assistant du professeur Bamberger, à Vienne.
La phènacétine est une poudre blanche, cristalline, insapide, inodorante, presque insoluble dans l’eau à 15°, très soluble dans l’alcool; ses solutions sont neutres.
Non seulement la phénacéline est très voisine de l’antifébrine, mais encore d’après Schrœder2 elle en renferme toujours une certaine proportion, 2 pour 100.
La phènacétine, dont l’activité est à peu près le double de celle de l’antipyrine, donc la dose environ moitié moindre, n’aurait nulle collatéralité fâcheuse ou désagréable ; même 3 ou 4 grammes, d’après M. Lépine3, n’affecteraient pas le cœur d’une manière notable, ne produiraient pas de cyanose; à peine des sueurs, et cependant ses actions antipyrétique et antinévralgique seraient non moins assurées que celles de l'antipyrine.
11 ne faudrait pas, cependant, se croire dispensé de toute prudence
1 Tlier. Monatsh ., 241, 1890.
2 Neuere Arzneimittel., Bern Fischer, 1889, Berlin, p. 123.
3 Sem. méd., 503 bis, 1887, et Arch. méd. exper., p. 456, 1890.
PHENACETINE
dans l’administration delà phénacétine; Iloppe, l’un de ses partisans, avoue qu’elle peut quelquefois causer de la cyanose. Lindmann 1 a, chez une migraineuse de 34 ans, observé des phénomènes graves. Deux prises de 1 gramme chacune avaient été prescrites; la seconde devait être prise trois heures après la première, si le mal persistait. Peu d’instants après la première prise (7 heures du matin), vertige, sensation d’étincelles, nausées. Le mal de tète augmente. La malade prend le second gramme à 10 heures. Aussitôt l’état de malaise empire : sensation de froid, cyanose; doigts, mains, phalanges onguéales, lèvres, joues sont d’un bleu foncé, sueurs froides, angoisse profonde, dyspnée, persistance du mal de tète. Traitement : glace sur la tête, glace à l’intérieur, champagne. Peu à peu, ces accidents disparaissent, plus rien le lendemain.
L’élimination delà phénacétine est mal connue; le perchlorure de fer donne avec l’urine la coloration rouge de Bourgogne. L’urine réduit l'oxyde de cuivre; cependant, elle n’est pas sucrée, ne dévie pas la lumière polarisée. L'urée est diminuée (Lépine).
Heusner2 affirme que 1 gramme de phénacétine est l’équivalent antithermique de 1/2 gramme d’antifébrine et de 2 grammes d'antipyrine ; la quinine à la dose de isr,50 agit moins sûrement. La phénacétine exerce sur le système nerveux une action sédative certaine; comme antinèvr algique, elle serait supérieure à l’antipyrine et à l’antifébrine. 1 gramme de phénacétine combat l'insomnie par excès de travail et excitabilité nerveuse.
La phénacétine, en opposition avec la quinine, le bromure de potassium, les narcotiques proprement dits, ne produit nulle action dépressive, ne cause nul accident, et, vu son insapidité, rend les plus signalés services dans un grand nombre d’affections hystériques, neurasthéniques, nerveuses.
Voici maintenant les conclusions de M. Hugo Hoppe 3 : la phénacétine est une substance agissant, selon toute vraisemblance sur le système nerveux central; à dose faible, donnée une seule fois (0?r,l h 0sr,3chez les enfants, 0ïr,25 a 0?r,7 chez les adultes), elle est un puissant antipyrétique, sans avoir, en général, de collatéralité fâcheuse. Chez les personnes fortement constituées, elle pourrait être donnée h dose bien supérieure, mais il faut agir avec prudence chez les sujets débilités, affaiblis par une maladie chronique, chez les phtisiques.
Aux doses de 1 à 2 grammes, chez les individus bien portants, la
1 Thei . Monatsh., SOT, 18S>'.
2 Id., ]>. 104, 1888.
3 Id., p. ICO, 1888.
Soulier, Thérapeutique. 22
•ANÎIPŸRÉÏIQUÈS
phénacétine a des effets divers; son action est plus énergique chez ceux qui sont plus facilement excitables; elle est surtout sédative, produit la lassitude, le bâillement, la somnolence; de rares fois vertige, frissons, nausées.
A ces doses élevées de 1 à 2 grammes, à l’occasion répétées plusieurs fois par jour, elle est un antineuralgicum, un nervinum efficace contre la migraine, n’agissant, en général, qu’après une heure ou deux; l’effet en serait certain; nuis phénomènes fâcheux ou désagréables, ou bien, s’il s’en présente, ils sont sans importance et passagers.
L’effet antipyrétique se produit peu de temps après l’administration du médicament; la température peut baisser facilement de 2" et cet abaissement persister six à huit heures. La réélévation de la température est très lente. Les indications principales de la phénacétine comme antipyrétique seraient la tuberculose, la pneumonie, la fiècre typhoïde, la rougeole, etc. ; en général, nos confrères étrangers ne la donnent qu’une fois dans les vingt-quatre heures, le soir préférablement.
Gomme anodyn (1 gramme à lgr,50) ajoutons à X hémicrânie , les douleurs tabétiques , le rhumatisme articulaire aigu, la céphalalgie a crapula, Xélat hystérique .
La phénacétine compte également des succès dans la coqueluche.
Comparée à l’antipyrine, la phénacétine paraîtrait avoir les avantages suivants : moins de chances d’éruption, toxicité presque nulle, dose analgésique moitié moindre. Son absence de solubilité ne con stitue une infériorité qu’au point de vue des injections sous-cutanées. Relativement à l’acétanilide, rappelons qu’elle ne produit que très rarement de la cj7anose.
méthacétine, GG H4 (O G H3). G2H3O.H.Az
La méthacétine ou paracètanisidine, ou phényloxymèthyl-acétylamine est l’analogue de la phénacétine, laquelle est son aînée de deux ans; elle en serait riiomologue inférieur. Mahnert, qui l'introduisit dans la thérapeutique, en 1889, la présenta comme son équivalent physiologique, capable des mêmes actions antipyrétique et anodyne ; l’une et l’autre étaient dites les succédanées de l’antipyrine, laquelle continue, cependant, de conserver les préférences du monde médical.
La méthacétine a la forme de cristaux foliacés incolores et sans odeur; elle est soluble dans 530 parties d’eau à 15°; ses solutions sont neutres au tournesol.
HYDRAZINES COMPOSEES
Mahnert considère la mèthacétine surtout comme un antipyrétique; chez les adultes, la dose en est de 0sr,30à lgr,40 en une seule fois. Cette dose peut être répétée deux a trois fois dans la journée; il ne faut pas, chez les enfants, dépasser 0=r,20 à la fois, par crainte de collapsus. Un quart d’heure h une demi-heure après l’administra tion du médicament, des sueurs surviennent, l’abaissement de la température et du pouls durent deux h trois heures. L’action sur le cœur, sur la circulation paraît d’ordre tonique, la tension artérielle est accrue. Pas de modification des hématies. L’action fâcheuse de l’antifébrine sur l’hémoglobine ne serait donc pas à redouter; comme collatéralité fâcheuse, il n’y aurait à signaler que le collapsus par les doses exagérées et les productions de sueurs profuses chez les personnes très affaiblies. Ses propriétés antiseptiques paraissent assez prononcées; elle s’élimine à l’état de paramidophénol par l’urine qui, quoique non sucrée, possède des proprités réductrices.
La méthacétine a les mêmes indications que la phénacétine beaucoup plus employée, en Allemagne tout au moins; l’une et l’autre sont en France d’un usage très restreint.
L ' antisepsine appartient à la médication antiseptique, elle ne mérite que cette seule mention (voir le tableau des aromatiques).
BENZANILIDE
La benzanilide ou benzdüanilide, que j’appelle benzyl-benzoylamide, G° H5. G' H5 O. HAz, est présentée par Calai, comme un antipyrétique d’une valeur égale aux précédents; comme eux insoluble dans l’eau, insapide et convenant à l’enfance. Jamais de cyanose, jusqu’à présent tout au moins. Voici les doses pour les enfants :
De 1 à 3 ans Osr,l à 0sr,2
4 à 8 — ... . 0sr,2 à 0sr,4
8 et plus 0sr,4 à 0sr,6
Aux adultes on peut donner 3 grammes en une seule fois.
HYDRAZINES COMPOSÉES
Ce sont des corps construits suivant le type de l’hydrazine h laquelle est un gaz de caractère basique, d’odeur sui generis, facilement so luble dans l’eau, agent de réduction énergique , à ce titre poison violent du protoplasma.
Partant de ce principe que, dans la fièvre, les oxydations sont exagérées, quelques-uns ont pensé, Ivobert 1 2 est de ce nombre, uti-
1 Voir tableau aromatique.
2 Neues Fiebermittel (Deut. med. Il ~och., XVI, 2, 1890, et 7/ter. Monatsh ., p. 89, 1890).
ANTIPYRETIQUES
User contre elle les agents réluctenrs. Mais l’hydrazine étant par trop toxique, on a cherché à diminuer sa toxicité en substituant à un ou plusieurs atomes d’hydrogène un ou plusieurs chaînons moléculaires.
Il était naturel de penser tout d’abord au groupe aromatique, de là l’essai de la phénylhydrazine, C6H5HAz1 2H2, laquelle, en effet, est antiseptique et antipyrétique ; mais, vu sa toxicité encore trop grande, on s’est alors adressé à une hydrazine plus complexe, l’acétylphénylhydrazine ou hydracétine, C6LLII Az2HC2H30, l’hydrazine sur laquelle l’attention s’est le plus portée.
La pyrodine de Dreschfeld n’est qu'une hydracéti ne impure dont le dosage est incertain, qui, certainement, agit au titre d’agent réducteur, comme l’hydrazine simple, donc altère profondément la matière colorante du sang, la méthémoglobinise, d’où la profonde dépression, l’état adynamique, l’aspect misérable des malades, sans compter la céphalalgie, les vomissements, l’insomnie et autres troubles divers qu’ils peuvent présenter.
Même pour l’usage externe, comme dermatique réducteur, à l'instar du pyrogallol dans le psoriasis, par exemple, l’hydracétine doit être repoussée1, parce que, sans grand bénéfice pour l'état local, l’action toxique est encore à craindre: lassitude croissante, faiblesse des membres, face pâle, blême, bouffie, anémie des muqueuses avec teinte plus ou moins jaunâtre. Urine foncée, acajou ou d'un vert chatoyant, ne contenant ni bile, ni matière colorante du sang2; l'indican seul est augmenté.
A l’intérieur, la dose d’hydracétineyjro die ne doit jamais dépasser Ogr,lü, ni être donnée plus de trois jours de suite.
La note publiée par MM. Wertheimer et E. Meyer, relative à Yiufluence de la pyrodine sur la capacité respiratoire du sang et sur la température* , vient à l’appui de l’opinion que celle-ci est antithermique à cause de [son action nocive sur le sang, non de son action nervine ou autre.
M. Lépine4 5 confirme les résultats expérimentaux de Dreschfeld, sur l'action physiologique et toxique de l’hydracétine; il constate, en outre, qu’elle diminue le contenu du foie en glycogène 5.
1 Œstreiclier therapeutische Verwendung des Hydracetine gegen Psoriasis (Derl. kl. Woclu, 1889, n° 28).
2 Déjà nous avons vu la nitrobenzine et l'aniline, l’une et l'autre poisons du sang, différer entre elles, en ce que la seconde seule détermine le passage de l’hémoglobine altérée dans l’urine. Paul Ziegler a cependant, avec l’hydracétine, observé quelquefois l'hématurie, l’albuminurie (Deut. Arch. f. kl. Med.., 8 et 4, p. 363, 1889).
3 Arch. phys., 1890, 197.
■'* Arch. méd. expér., 460, 1890.
5 Lepine et Barrai, Lyon médical, 9 décembre 1888.
HYDRAZINES COMPOSEES
Après l’hydracétine est venue Y antithermine ou lévulinate de phénylhydrazine, C6 H5 H Az2 C5 H8 O3, mais celle-ci ne valant guère mieux, M. Kobert de Dorpat s’est mis, lui aussi, à la recherche d’un autre réducteur antipyrétique. Le nouvel agent qu'il propose serait bien un dérivé de la phénylhydrazine, mais beaucoup moins toxique. M. Kobert considère ce corps comme un paraoxybenzoate d’orthohydrazine (Orthohydrazin-paraoxybenzoesaure) et le nomme ort/une.
Malgré son action fortement réductrice, l’influence nocive de l’ortliine sur le sang serait faible; elle produit de la glucosurie, probablement à cause de l’entrave qu’elle apporte aux processus d’oxydation. A l’action antipyrétique concourrait une vaso-dilatation périphérique.
Malheureusement, l'expérimentation clinique (Unverricht) n’a pas été favorable au nouveau médicament. L’effet antipyrétique est par trop passager, les phénomènes de collapsus, les frissons violents, les troubles gastriques et nerveux d'une certaine intensité sont par trop fréquents. A peine Unverricht, à cause d’un succès contre une névralgie suborbitaire, conclut-il en faveur de son essai comme analgésique; un décigramme suffirait.
A la suite d’expériences faites dans le laboratoire de Filehne, Heinz 2condamne de nouveau toutes les hydrazines; leur toxicité peut diminuer en raison directe du nombre d’hydrogènes substitués, mais il en reste toujours au moins un, suffisant pour que cette toxicité persiste à un degré dangereux.
Primitivement, Ivnorr, je le redis, avait rattaché l’antipyrine au groupe des hydrazines.
Rappelons que les diamines, triamines , auxquelles paraissent appartenir les leucomaines et les ptomaïnes, sont des corps très voisins des hydrazines ; or, on sait combien grande peut être leur toxicité. Appartiennent à cette série de corps extrêmement toxiques les phénylènes-diamines , G6 H8Az1 2 3, étudiées récemment par MM Dubois et Vignon 3.
Si les monamines ou amines proprement dites sont constituées par la substitution d’un radical alcoolique ou phénolique à un atome d'hydrogène, dans les diamines existent deux molécules d'amine avec substitution à deux atomes d’H, d’un radical alcoolique diatomique ou d’un radical glycolique. Soit par exemple le phénylè ne,
1 L’acide lévulinique ou acide fj-acétopropionique est à l'acide propionique ce que l'acide acétacétique est à l’acide acétique.
H. CH2. CO2 H — CH3. CO. CH2. CO2 H — H. CH2. CH2. CO2 H - CH3 CO. CH2. CH2. C02H
Acide acétiquo AMde acètylacêtique Acide propionique Acide {3-acétopropionique
ou lévulinique
2 Ilerl. k'. Wochen s., XXVH, 3, 1873. et R?e. sc. mëj., XXXVI, p. 79, 1890.
3 Ac.sc., 17 septembre 1888.
ANTIPYRÉTIQUES
comme radical bivalent, nous pouvons nous représenter la phénylène diamine des trois manières suivantes :
OH
J) H* A/.'1 2. Il) ou CüH*=^H2Az AzH2. III) ou
Ihj Ilydrazino
il — r;
Il - c
C — H2 Az
Le schéma I montre la parenté avec les amines; le schéma II, celle avec les hvdrazines, la molécule bivalente CaH4 y fait équilibre à une molécule d'hydrazine ; enfin, clans le schéma III, on voit le radical amidogène, H2 Az, se substituer deux fois à l’hydrogène du noyau benzénique.
MM. Dubois et Vignon ont étudié l'action des deux phénylènes-diamines, la méta et la 'para, toxiques l'une et l’autre à un haut degré.
La ptomaïne nommée par Brieger cadavérine , pour laquelle Behring 1 propose le nom de cholératoxine , vu les symptômes qu’elle provoque chez le cobaye, est une pentaméthylène-diamine, C* H10==(H2 Az)2 ou G5H1!Az2; la putrescine, G4 H12 Az2, une tétraméthylène-diamine.
PYRROL2, C iHDAz
Quelques lignes sur' le pyrrol sont une introduction nécessaire à l'étude de l’antipyrine.
De même que, parmi les bases aromatiques, à la série benzénique se rattache la molécule pyridinique, à la série napbtalénique la molécule quinolinique, de môme à la série tétrénique correspond le pyrrol, base faible.
Rappelons que, en substituant dans la formule précédente quatre atomes d'iode à quatre atomes d’hydrogène, nous avons Viodol ou têtraiodpyrrol, C 4 D Az H , excellent antiseptique, succédané pour quelques-uns de l’iodoforme.
Il est deux manières de comprendre la molécule antipyrinique; Knorr la rattacha d’abord à la quinizine , base hypothétique dérivant du double noyau naphtalénique ; il lui reconnaît aujourd’hui comme constitution fondamentale une molécule de pyrazol, dérivé du pyrrol, dans laquelle entrerait comme monovalent une molécule de phényle; il y aurait donc là deux noyaux, l'un tétraédrique celui du pyrazol , l'autre hexagonal, celui de benzène , se faisant l'un à l’autre équilibre (voirie tableau aromatique).
ANTIPYRINE OU ANALGÉSINE
L’antipyrine C11 H12 Az20 était découverte par Ludwig Knorr d’iîrlangen, en 1884, deux ans après la kairineet, comme pour celle-ci, Filelme fut encore son parrain.
L’antipyrine a une tache originelle, elle dérive do la phènylhydrazine ru Hr. v / jq
I j y Az — Az pj' Le groupe des hydrazincs dont le type hydrazine ainsi con-
1 Deuts. med. Wochens, n° 24, p. 477, 1888.
2 Voir le tableau de la série aromatique.
ANTIPYRINE
struit : |j Az — Az jj, comprend, outre la phènylhydrazine, Yhydracétine
(pyrodine),Vantithenrnine, tous corps extrêmement avides d’oxygène, doit inspirer au praticien la plus grande défiance ; il était à craindre que l’antipyrine ne lui appartînt, que la transformation de la phènylhydrazine ne fut pas complète1, ou bien encore que, dans l’organisme, de la phènylhydrazine ne prit naissance. Ne redoute-t-on pas pour l'antifébrine la présence de l’aniline? Ht précisément l'antifébrine paraît dans l’organisme se dédoubler en acide acétique et en aniline beaucoup plus toxique. De plus, nous avons vu que Schrœder admet que la phénacétine renferme constamment de l’antifébrine. Cependant toutes ces craintes ne paraissent pas justifiées, jusqu'à présent du moins, pour l'antipyrine; la transformation de la plié— nylhydrazine, son point de départ, est complète. Le groupement moléculaire de l’antipyrine, d'après l’opinion présente de Knorr, répond à un tout autre type ; sa molécule, ainsi que nous venons de le dire, paraît résulter de la juxtaposition, de la soudure d’un noyau benzénique et d’un noyau pyrazolique, lequel lui-même serait un noyau tétrénique oxydé, dans la constitution duquel entreraient deux molécules de méthyle.
L’antipyrine est obtenue parla réaction de l’éther acétique sur la phènylhydrazine ; puis, par celle d’un mélange d’iodure de méthyle et de méthylalcool sur le résultat de cette première réaction. Je le redis, la molécule phènylhydrazine se détruit ici complètement ; la molécule antipyrine se construit sur un type absolument dissemblable.
L'antipyrine est une poudre blanche, cristalline, sans odeur; très soluble dans l'eau; elle se dissout dans moins de son poids d’eau froide. Ses propriétés basiques sont bien nettes; ainsi que l'ammoniaque, elle s’unit directement aux acides pour former des sels.
L’antipyrine présente deux réactions principales : coloration rouge foncé par le perchlorure de fer, coloration vert bleu par l’acide azoteux.
Action physiologique. — I. L’action antimicrobienne de l’antipyrine est faible (Brouardel et Loye, Engel). M. Albert Robin la consi dère cependant comme assez marquée, non négligeable pour l’explication de ses effet thérapeutiques.
II. L’antipyrine n’exerce sur les tissus qu’une action légèrement excitante; l’hypoderme supporte très bien une solution à parties égales d’antipyrine et d’eau; celle-ci n’est guère plus douloureuse que l’eau pure; l’adjonction d’un centigramme de cocaïne par centi mètre cube de solution suffit à la rendre à peu près complètement indolore ; cependant, l’antipyrine en injection sous-cutanée a quelquefois causé des abcès et même de la gangrène.
L’action souvent fâcheuse de l’antipyrine sur la digestion est le plus ordinairement considérée comme le résultat d’une action de contact; elle consiste, en effet, beaucoup plus en des phénomènes douloureux qu’en des troubles digestifs ; il semble, tout au moins, que l’élément douleur précède le trouble digestif, le vomissement.
1 Cette crainte est chimérique; la présence delà phènylhydrazine serait par trop facile à déceler. (Relire le dernier alinéa de l’article Pyrrol.)
ANTIPYRETIQUES
III. La solubilité très grande de l’antipyrine rend son absorption très facile ; dans le cas où l’admistration per os provoque des douleurs, des vomissements, la voie rectale, si le gros intestin est tolérant, donne des résultats aussi sûrs, quoique un peu moins prompts.
IV. L’antipyrine ne paraît pas avoir d’action fâcheuse sur le sang; elle se conduit d’ailleurs comme si, presque autant que la quinine, elle représentait une combinaison stable. Il semble difficile de lui attribuer, ainsi queBinz l’a fait pour la quinine, une action paralysante quelconque sur les globules du sang. Mais sansavoir d’influence directe sur les éléments sanguins, l’antipyrine pourrait bien en exercer une directe sur la nutrition, sur les échanges moléculaires; je dis directe parce qu'il ne s’agirait pas simplement d’une action consécutive à l’abaissement de température.
M. Albert Robin \ qui s’est préoccupé de rechercher, au point de vue de l’antipyrèse, l’action de l’antipyrine sur la nutrition, affirme, d’une part, qu’elle ralentit la désintégration organique puisqu’elle diminue la quantité d’urine et dans celle-ci les matériaux solides, l’urée, l’azote total, les chlorures, l’acide phosphorique, l’acide sulfurique. Mais, d’autre part, relativement elle abaisse plus encore les oxydations organiques, puisque dans l’urine le rapport de l’azote de l’urée à l’azote total est diminué, puisque l'acide urique, le phosphore et le soufre, incomplètement oxydés, y augmentent. C’est à cause de ce ralentissement produit par l’antipyrine dans les oxydations organiques que M. Robin la repousse comme antipyrétique dans la fièvre typhoïde, l’indication essentielle étant ici, pour lui, de favoriser l’oxydation des produits de régression, dans le but de les solubiliser afin d’en assurer l’élimination.
Aux faits deM. Robin qui, d’ailleurs, a des prédécesseurs, MM. Engel. Umbach, on peut en opposer d’autres contraires, ceux de Grolas et Hugounenq1 2 3, pour qui l’antipyrine à l’état normal est sans action sur les phénomènes nutritifs, en apparence a fortiori ceux de M. Cazeneuve dans lesquels l’urée, sous l’influence de l’antipyrine, augmente notablement. Mais, ainsi que M. Lépine 4 le remarque, M. Cazeneuve s’est placé dans des conditions d’expérimentation spéciales. Ce dernier, en effet, injecte en une seule fois, dans l'hypoderme d’un chien, une proportion d’antipyrine correspondante à plus de 12 grammes pour l’homme.
La grande objection à faire à ces dernières expériences, c’est de
1 Ac. raéd.,G décembre 1S>7.
2 Lyon médical , 3 mars ISS9.
3 Soc. méd. de Lyon, 25 mars 1839.
4 Sein, méd., 1889, p. 105.
ANTIPYRINE
n’être instituées que chez des sujets sains. S’il en était de même chez les fébricitants, il faudrait laisser de côté l’explication du résultat antipyrétique par l’oxydation diminuée des albuminoïdes. Nous pourrions cependant invoquer encore, avec M. Lépine, l’action inhibitoire de l’antipyrine, non seulement sur la consommation du sucre dans les capillaires, mais encore sur la tranformation du glycogène en sucre soit dans le foie, soit dans les muscles, bien plus, même sur la formation du glycogène hépatique ou musculaire.
M. Lépine admet, comme cause possible d’une augmentation dans la dénutrition des albuminoïdes sous l’influence des antipyrétiques (salicylate de soude, acétanilide, antipyrine), une diminution de l’oxygène du sang. Les antipyrétiques abaissent, en effet, la proportion d’oxyhémoglobine et Frankel a démontré que toute anoxhémie élevait le chiffre de l’urée, par suite de la désintégration d’une multitude d'éléments délicats, atteints dans leur vitalité.
A priori, toutefois, on comprend difficilement que la désintégration augmentée explique un accroissement d’oxydation, à moins de supposer que les substances, résultant de cette désintégration accrue, ne soient plus avides d’oxygène que celles dont elles dérivent. Quoique nous admettions le quantum d’oxygène diminué dans le sang, on peut, en effet, supposer qu’il en renferme encore assez pour parfaire l’oxydation des produits désintégrés, jusqu’à la formation d’urée inclusivement.
D’un exposé critique des travaux de F. Millier, Engel, Umbacli (sous la direction de Nencki), Bayrac (laboratoire de Lépine), A. Robin, Kumagava, Crolas et Hugounenq, Cazeneuve, Chittenden et Adams, M. Lépine conclut : 1° Presque toujours, à dose modérée, l’antipyrine diminue dans l’urine l’azote total et surtout l’urée, augmentant ainsi les matières extractives; 2° toutefois, pour l’acide urique, les résultats sont variables; 3° à dose très forte, elle peut augmenter l’azote total.
D’ailleurs, nous avons d’autres causes possibles de la chaleur fébrile (voir les généralités) que les processus d’oxydation augmentés, par conséquent, d’autres explications de l’action antipyrétique que la diminution de ces mêmes processus.
Y. Etudions les actions élémentaires de l’antipyrine, celles qu’elle exerce sur les divers organes, appareils ou systèmes, en nous plaçant surtout au point de vue de ses propriétés antipyrétique, anodyne.
Avec raison M. Lépine 1 s’attache à bien établir que l’antipyrine
1 Propriétés pharmaco-clynamiques et thérapeutiques des nouveaux médicaments dits antipyrétiques (Arch. méd.. exper., 1890, p. 148).
34G ANTIPYRÉTIQUES
possède une action nervine, qu'elle est un modificateur des centres cérébro-rachidiens , des centres vaso-moteurs , des centres de température. C’est d’abord qu’en injection intraveineuse elle produit un état de catalepsie (Ilenocque), de rigidité universelle (Bouchard) ; les mouvements volontaires s’exécutent librement, mais la rigidité revient, aussitôt le mouvement volontaire terminé. Cet état est le résultat d’une action centrale, puisque la section du nerf sciatique l'empêche de se produire dans les muscles correspondants. Coppola en 1884 constatait bien que, en cas d’injection sous-cutanée, les origines périphériques des nerfs sensitifs étaient paralysées ; mais il ne portait pas son attention sur les centres. M. Lépine, le premier en 1886, affirma l’action nervine de l’antipyrine, comme anodyn central, et surtout rapporta des faits de tabétiques , remarquablement soulagés de leurs douleurs fulgurantes par des doses élevées d’antipyrine jusqu’à 10 grammes en deux fois ; il reconnaît toutefois, qu’antérieurement, en 1885, M. Huchard a publié un fait de goitre exophtalmique amélioré par l’antipyrine, et que MM. Chomjakow 'et Ljwow l’ont donnée dans la migraine.
La même année 1886, M. Lépine exprimait cette idée : la quinine, l’antipyrine (et l’acétanilide), en raison de leur action anesthésique, se comportent peut-être d’une manière assez analogue vis-à-vis du centre thermique encéphalique, en déprimant l'activité de ce centre. . . Les véritables antipyrétiques sont essentiellement nervins et c’est précisément parce qu’ils sont nervins, qu'ils sont antipyrétiques.
M. Lépine reconnaît avoir été conduit à pareille conclusion parles travaux de M. Laborde sur la quinine et le salicylate de soude ; celuici revenait sur ce sujet, en 1888, dans une note 1 présentée comme une étude de synthèse physiologique , sous ce titre : De V action solidaire et corrélative des antithermiques et antipyrétiques sur le système nerveux et en particulier sur les centres sensitifs. Déduction relative au siège organique de la fonction thermogène. M. Laborde y dit ceci: tout antithermique vrai, c'est-à-dire toute substance qui primitivement abaisse le taux normal de la température animale (et diminue presque toujours simultanément le pouls), agit en même temps sur les fonctions sensitives du système nerveux, de façon à les atténuer ou à les abolir momentanément ; en d’autres termes, tout modérateur thermique est nécessairement modérateur des actes nerveux sensitifs. M. Laborde ne met pas en doute qu’il n’existe entre les centres de sensibilité et ceux de régulation thermique (il ajoute même les centres trophiques ), une corrélation étroite, une
i Soc. biol., tS88, p. 43G.
ANTIPYRINE
solidarité telle que ces centres doivent être très voisins, si même ils ne se confondent.
M. Girard, de Genève1, a confirmé, par l’expérimentation, l’existence de centres de température dans l’encéphale, dont V excitation produit une hyperthermie, que l'injection d' antipyrine , faite antérieurement ou postérieurement à la piqûre , abaisse.
L’antipyrine n’échappe pas h la loi commune des actions contraires par suite d’idiosyncrasie, d’intolérance morbide. A faible dose, l’antipyrine diminue l’excitabilité réflexe ; à forte dose, au contraire, elle l’augmente. Avec la strychnine l'action est inverse. D'ailleurs M. Chouppe admet un réel antagonisme entre l’antipyrine et la strychnine.
Après M. Lépine, M. Germain Sée a le plus fait pour vulgariser la valeur de l’antipyrine comme médicament de la douleur.
L’action sur le système vasculaire est importante h connaître, parce qu’elle se rattache à l’histoire de son action antithermique. Des recherches faites soit avec le thermomètre appliqué à la périphérie cutanée, en même temps que dans le rectum, soit avec le calorimètre, soit avec le pléthysmographe de Mosso, paraissent établir que l’antipyrine produit une vaso-dilatation de la surface cutanée (Coppola 2), augmente la déperdition du calorique à la périphérie. En même temps que la température centrale baisse, celle de la surface cutanée augmente, le réseau vasculaire de la peau se dilate par opposition aux gros vaisseaux, aux vaisseaux profonds qui se resserrent ; la résultante de cette opposition entre la profondeur et la surface est une élévation de la pression vasculaire. Notamment le rein subit une rétraction générale en rapport avec une diminution de la sécrétion urinaire 3. Rétraction et diminution ne durent d’ailleurs qu’une demi-heure ou une heure. Engel 4, rapprochant divers antipyrétiques, quant à leur mode d’action, oppose à l’antipyrine, qui lui parait agir surtout en diminuant la production de chaleur, l’hydroquinone, la kairine, la thalline, l’acide salicylique qui, d’après Millier, augmentent la déperdition de chaleur.
Quoique l’antipyrine semble exercer plutôt une action vaso-dilatatrice, M. Hénocque explique son effet hémostatique , sur lequel il a beaucoup insisté, par une action vaso-constrictive. Il est vrai que cette action hémostatique est une action locale, topique (pulvérisation d’une solution d’antipyrine contre l’hémoptysie, application du remède en
1 Arcli. de ■physiologie, 1888.
2 Lépine, Arch. méd. expér., p. 557, 1890.
3 Casimir, thèse de Lyon, 1888.
4 Centrait, f. kl. Med,, 1886, p. 402.
348 ANTIPYRÉTIQUES
nature sur un col utérin saignant), et ne peut s’obtenir par l’adminis tration de l’antipyrine à l’intérieur
L’antipyrine à dose toxique paraît tuer en paralysant le cœur. Le pouls, d’abord accéléré, est ensuite ralenti. Il semble, néanmoins, qu’à dose thérapeutique une action fâcheuse sur le cœur ne soit guère à craindre, puisque l’effet antitliermique peut se produire sans changement de la pression artérielle; bien au contraire celle-ci serait plutôt augmentée.
Action antithermique. — De quelque manière que celle-ci se produise, elle est à peu près certaine si la dose est suffisante, ou suffisamment renouvelée. On peut distinguer deux modes d’administration: 1° celui de Filehne ou des doses massives ; 2° celui des doses fractionnées, adopté par M. Clément à Lyon. M. Filehne donne 5 grammes suivantla formule 2 + 2 + 1, c’est-à-dire: commence par 2 grammes, une heure après, 2 grammes, une heure après, 1 gramme. Le second, mode consiste à donner de 50 centigrammes à 1 gramme et même audessus, toutes les 3 heures, l’action du médicament, qui commence au bout d’une demi-heure à une heure, étant terminée après 3 heures. Avec la formule de Filehne, la dose de 5 grammes par jour serait suffisante et la température ordinairement assez abaissée, pour le riychthémère, puisque des abaissements de 1°,5 à 3° ont été obtenus. D’autre part, M. Clément aurait, grâce à sa méthode, fait évoluer des fièvres typhoïdes avec une température à peu près normale.
Pour Goetzei 2, l'action antithermique de l’antipyrine dans la fièvre typhoïde serait tellement la règle, que la non-production de l’antithermèse signifie complication pneumonique ou diphtèritique .
L’action sur la peau , sur les glandes sudoripares doit être notée, à cause, soit des éruptions cutanées, souvent provoquées par l’antipyrine, soit des sueurs fréquentes que l’on observe, sueurs qui, pour quelques-uns, ont un rôle dans l’effet antithermique, et dont l’abondance peut être telle, qu’elle devient, chez les tuberculeux surtout, une contre-indication du médicament. D’après v. Noorden, en faisant prendre, un quart d’heure avant l’antipyrine, une pilule d’agaricine de 5 milligrammes ou une d’atropine de 1 milligramme, on empêche la diaphorèse sans diminuer l’action antipyrétique. Ce me paraît être là un fait d’ordre expérimental, non d’application pratique ; la dose d’atropine est trop élevée.
L’action de l’antipyrine sur le tube digestif relève plutôt de ses
i M. Moncorvo fait de l'antipyrine et de la thalline des hémostatiques à l’exclusion de l'acétanilide et de la phénacétine ( Antipyrine , thalline, antifébrine et phenacétine au point, de vue hémostatique, Paris, 1889).
* Compendi umder Arzneiverordnunrj , par Liebreich et Laug'gaard, p, 80, Berlin, 1887.
ANTIPYRINE
actions collatérales ; si ce n’est sa légère amertume, d’ailleurs non persistante, son passage par le tube digestif devrait se faire d’une manière tout à fait silencieuse. Le Dr Gouël prétend qu'elle diminue la fétidité des selles diarrhéiques. Assez souvent, surtout lorsque l’on dépasse la dose d’un gramme, l’antipyrine provoque de l’intolérance gastrique.
Antipyrinisme. — M. Falk1 a publié sur ce sujet un article très complet, relativement succinct. Les vomissements , d’après Pusinelli, se présentent chez les femmes dans la proportion de 50 pour 100; chez les hommes dans celle de 8 pour 100 ; des doses minimes suffisent quelquefois pour les provoquer. Une action irritante locale n’explique pas toujours ces vomissements, puisqu’on les a vus se produire même après que l'antipyrine avait été donnée en lavement ou en injection hypodermique. Ce sont encore des sensations de pression gastrique, de douleurs brûlantes dans la région stomacale , de l’anorexie, de la constipation, de la diarrhée (diabétiques, hystériques). Israël a observé un cas d’hématémèse avec convulsions terminées par la mort.
Sueurs prof uses (phtisiques), que l’on peut prévenir par l’atropine ou l’agaricine, par l'acide camphorique (v. plus haut).
Frisson intense au moment de la réélévation thermique.
Températures de collapsus, entre 34 et 35° avec coma, observées quelquefois après des doses faibles ; se produisant tout à coup, sans augmentation de dose, alors que l’antipyrine est depuis longtemps bien supportée (Jaccoud); les collapsus ont été surtout observés chez des typhiques, mais également chezdes diphtériques, despneumoniques. Henderson signale, comme propre à produire le collapsus, l’associa tion de l’antipyrine et de la noix vomique. Le collapsus serait précédé de malaises, d'angoisse, de chaleur brûlante à la tète, de grande faiblesse générale, d’étourdissements, de tendance à la syncope, de dyspnée.
Troubles psychiques variés.
Troubles cardiaques et vasculaires, cyanose.
Hémorragies diverses. — - Si M. Henocque considère l’antipyrine comme hémostatique, Bielschowsky l’a vue, au contraire provoquer l’hémoptysie chez des tuberculeux; Pribram et Peter ont signalé des hémorragies nasales et bronchiques chez les typhiques. Pour Huchard, elle serait, comme pour Henocque, plutôt hémostatique, capable, par exemple, de suspendre la menstruation.
Si l’antipyrine peut combattre la polyurie, il faut, d'autre part, craindre avec elle l’albuminurie.
1 Ther. Monatsh., 1890,97 et 151.
ASTIPYRÉTIQÜES
Je passe sur les troubles sensoriels, les phénomènes névralgiques, que l’antipyrine peut provoquer, pour insister un peu plus sur les formes convulsives de l'antipyrinisme. Tuczek a rapporté le fait d’un enfant de quatre ans, atteint de coqueluche, prenant par jour lïr,20 d’antipyrine, et, tout à coup, après des vomissements, tombant dans un coma interrompu par des convulsions épileptiformes.
Les injections sous-cutanées sont quelquefois très douloureuses et peuvent causer des phlegmons, des abcès , de la gangrène.
Les exanthèmes antipyriniques se montrent, quelle qu’ait été la voie d’introduction, dans la proportion, d'après Sara Welt, de 9,6 pour 100 pour les hommes, de 11,6 pour 100 pour les femmes. Il semble que ces exanthèmes soient plutôt le résultat d’une susceptibilité médicamenteuse que d’une saturation par le médicament. Une seule dose, même faible, peut les provoquer, quelquefois après un temps très court, comme quatre minutes ; d'autres fois, tel malade a supporté longtemps chaque jour une dose considérable du médicament sans que nulle éruption apparaisse, lorsqu’un jour une dose beaucoup plus faible en provoquera une.
Les éruptions antipyriniques sont, le plus ordinairement, de simples érythèmes , sous forme de points, de taches ou de rougeurs diffuses; elles rappellent la roséole, la rougeole, la scarlatine; quelquefois l’éruption est vésiculeuse, bulleuse; la rupture des bulles est précoce. L’exanthème peut envahir les muqueuses visibles. La durée peut en être passagère, d’autres fois, dépasser une quinzaine; les formes ortiées sont les moins longues. M. Grand-Clément, de Lyon, a signalé des hémorragies cutanées.
D’après M. Falk, l'opinion commune, que les éruptions antipyriniques sont très bénignes, souffre beaucoup d’exceptions. Ces éruptions, en effet, peuvent être accompagnées : 1° de prurit et de sensations de brûlures extrêmement pénibles; 2° de pertes de connaissance, que l’auteur allemand rattache au trouble cardiaque causé par la vaso-dilatation périphérique; 3° d’un redoublement de la température fébrile ; 4° d’escarres de décubitus.
L’antipyrine produit encore des œdèmes de la peau, du visage, des catarrhes, principalement des voies respiratoires, des accidents de suffocation par œdème sus-glottique.
Signalons enfin les faits d 'action contraire , paradoxale , d'un autre ordre que les phénomènes d’antipyrinisme que nous venons d’étudier : ainsi de ces cas où l’antipyrine, donnée contre une névralgie avec apyrexie, non seulement augmente la douleur, mais encore provoque de la fièvre, et de ces observations d’affections pyrétiques, dans lesquelles l’antipyrine ne fait qu’élever, qu'exaspérer la fièvre.
ANTiPŸfllNË
M. Falk, au point de vue de la thérapeutique de l'antipyrinisme, se borne à citer la belladone, l'atropine, et, contre les accidents de collapsus, les excitants. D’après M. Constantin Paul, le bicarbonate de soude fait tolérer l’antipyrine par l'estomac; d’ailleurs, en présence d’une intolérance gastrique, on peut, tout d’abord, essayer de donner l’antipyrine au moment des repas, ou ne la donner dans l’intervalle des repas qu’unie à la cocaïne, soit 1 à 2 centigrammes de celle-ci par gramme d’antipyrine.
De ce chapitre sur l’antipyrinisme, il faut conclure qu’un état fâcheux du tube digestif, les maladies du cœur, la tendance aux hémoptysies sont des contre-indications de l’antipyrine ; l'état gravide n’en serait pas une (Câlin).
Y {.L'élimination de l’antipyrine paraît avoir lieu principalement parles urines, dont la couleur devient orange foncé, rouge. On admet généralement qu’elle y est présente en nature; le perchlorure de fer l’y décèle en produisant une coloration d'un brun rouge, ou d’un rouge pourpre. Cette élimination commence au plus tard après quatre heures et demie, et se termine après trente-trois à cinquante-six heures (Reihlen).
Rappelons les changements provoqués par la médication antipyrinée dans la composition de l’urine1, en rapport avec son action sur le processus nutritif et surtout la restriction considérable qu’elle cause dans l'élimination des poisons morbides (Roque et Weill). Resterait, à la vérité, à rechercher si cette élimination ne pourrait pas se faire par d’autres voies, Y antipyrine fermant le rein, suivant l'expression de M. Renan t.
Posologie. — A titre d'anodyn les doses de 75 centigrammes à 1 gramme, ordinairement suffisent; comme antipyrétique, l’antipyrine sera prescrite à doses beaucoup plus élevées, sans dépasser cependant 2 grammes à la fois, qui pourront être répétées deux lois d’heure en heure, soit suivant la formule de Filehne 2 — f— 2 — |— 1 ; ou bien on donnera comme M. Clément 0sr,50 à 1 gramme environ toutes les3 heures. Falkenheim a fait prendre dans un cas de fièvre intermittente, sans inconvénient, 25 grammes en 24 heures! Le mieux est de formuler l’antipyrine en cachets. En potion, les correctifs préférés sont la menthe et le sirop d’écorces d’oranges amères. En cas de vomissement l’antipyrine sera donnée en quart de lavement à la dose de 1 à 2 grammes chaque fois; un lavement préalable, pour rendre l’intestin libre, précédera si besoin est. La solution pour injection hypodermique peut être à parties égales d’eau et d'antipyrine, même avec moitié moins d'eau, a la condition de la faire à chaud; la solution se maintient claire après refroidissement. Pour une même quantité de solution injectée, plus elle est concentrée, plus elle est douloureuse ; aussi l’adjonction de cocaïne, dans la proportion d'un centigramme pour une injection, est-elle alors plus nécessaire.
Voir p. 344.
ANTIPYRETIQUES
L’antipyrine a été prescrite également en suppositoire à la dose de 1 gramme pour diminuer le flux hémorroïdaire et calmer le ténesme anal ; on pourrait ici adjoindre un peu de cocaïne.
L’association de l’antipyrine et de la quinine à tous les points de vue ne peut qu’être heureuse, puisque l’antipyrine favorise la solubilité de la quinine ; 1 gramme de chlorhydrate de quinine +0,50 d’antipyrine se dissolvent dans 2 grammes d’eau distillée à 30° 1 ; mais il faut se garder d’unir, sinon en potion, du moins en cachet l'antipyrine et le salicylate de soude parce qu’il se forme un corps huileux qui, au bout de vingt- quatre heures, tranforme le mélange en un magma pâteux, alcalin; les deux médicaments se décomposent.
Thérapeutique . — L’antipyrine a tout d’abord été considérée comme antipyrétique (Filehne), d’où son nom. Mais en France, grâce surtout à MM. Lépine et G. Sée, nous la regardons avec juste raison comme étant plutôt un médicament de la douleur, d’où le nom d ' analgésine, proposé d’ailleurs sans succès.
M. Huchard1 2 est, chez nous, le premier ayant expérimenté l’antipyrine comme antipyrétique ; elle est, dit-il dès 1884, un moyen puissant et sûr d’abaisser la température dans presque toutes les maladies fébriles, la fièvre intermittente exceptée; il affirme notamment qu’elle est le seul moyen connu de combattre efficacement l’hyperthermie des tuberculeux. Avec la dose de 2 grammes administrés plus particulièrement le soir, au moment de la fièvre, la température baisse d’un demi-degré en une demi-heure, quelquefois même après un quart d’heure ; puis elle diminue progressivement jusqu’à la normale en une heure et demie ou deux heures. M. Daremberg, en 1885 3 4, préconisait également l’antipyrine contre la fièvre des tuberculeux.
Mais c’est plus spécialement contre la fièvre typhoïde que l’antipyrine a compté et compte encore des partisans. M. Clément, à Lyon, s’est énergiquement prononcé pour elle; j’ai dit qu’il la donnait à la dose de 50 centigrammes à lgr,50 toutes les trois heures. Nous avons déjà noté l’action restrictive que l’antipyrine exerce sur les décharges toxiques par les urines (Weill et Roque). Si l’on veut faire de l’anti— pyrèse médicamenteuse, il semble que, pour le moment, c’est le naphtol <y. qu’il faut prescrire, et que 80 centigrammes en quatre fois dans les vingt-quatre heures en seraient même, d’après M. Teissier ', une dose pro die suffisante.
Si l’on ne doit pas songer à mettre l’antipyrine en parallèle avec la quinine contre la fièvre intermittente, c’est l’inverse qu’il faut dire quant à la fièvre récurrente contre laquelle la quinine échoue.
1 Nouv. Rem., 1889, p. 2G6,
2 Union médicale, 26 novembre et 6 décembre 1884.
2 Ac. méd.,2G mai.
4 Congrès de Limoges, août 1890.
ANTIPYRINE
D’ailleurs, comme antipyrétique banal , ou plutôt comme antithermique, l’antipyrine s’affirme supérieure à la quinine; aussi est-elle utile également dans la fièvre des phlogoses, de la pneumonie, du rhumatisme; ici, également anodyne, mais paraissant inférieure, cependant, au salicylate, contre l’élément rhumatismal, c’est-à-dire infectieux.
L’antipyrine fait disparaître les douleurs du rhumatisme ; c’est que, nous le répétons, sa qualité maîtresse est surtout son action anodyne; avec raison, à Paris, on s’est efforcé de la débaptiser et de l’appeler analgèsine. En effet, cette action analgésiante, elle l'exerce, qu’elle soit prise per os ou localement, en injections hypodermiques le plus près possible du siège du mal. M. G. Sée 1 les a plus particulièrement préconisées, à la dose de 50 centigrammes dissous dans autant d’eau, ou plutôt dans une quantité suffisante d’eau pour représenter la contenance d’une seringue Pravaz. L’injection est un peu douloureuse, accompagnée d’une sensation pénible de tension, mais de peu de durée; d’ailleurs, on peut ajouter 1 centigramme de cocaïne par injection. Rhumatismes articulaires aigus, rhumatismes noueux, goutte aiguë ou chronique, névralgies très douloureuses, zonas anciens, lumbagos, migraines, etc., bénéficient rapidement d’un semblable traitement. Il en serait de même, d’après M. Sée, de la lithiase biliaire, des coliques néphrétiques , des affections douloureuses du cœur, angines de poitrine surtout, des accès de dyspnée, de X asthme.
En thérapeutique oculaire, M. Grand-Clément2 a insisté sur l’utilité de l’antipyrine en injections hypodermiques dans la région temporale, contre l’élément douleur oculaire, surtout péri-orbitaire, à un degré moindre contre l’élément spasme. Elle modifie favorablement les processus inflammatoires du globe, surtout s’ils s’accompagnent de douleurs ciliaires : kératites, iritis, choroidiles , glaucome , hémicrânies d'origine oculaire, tics palpébraux, etc. Dans une note postérieure l’auteur 3 insiste sur la guérison, en quarante- huit heures, de X héméralopie essentielle par les injections antipyrinées (25 centigrammes plus 5 milligrammes de cocaïne, pour une demi-seringue Pravaz).
C’est à titre de modificateur nervin que l'antipyrine nous parait capable de guérir la chorée, la coqueluche 4, l’épilepsie 5, Xenuresis
1 Ac. sc., il juillet 1887.
2 Ac. méd., 8 mai 1888.
3 Lyon méd., p. 414, t. LX, 1889.
4 Dévie, Prov. méd., p. 221, 1889.
5 Lemoine, Rev. sc. méd., XXXI, 627, 1888.
Soulier, Thérapeutique.
nocturna de l’enfance 1, le diabète sucré 2, le goitre exophtalmique3, le diabète insipide ''.
GROUPE CYANIQUE
Aujourd'hui que nous sommes habitués à voir le même médicament être à là fois anodyn et antithermique, le fait que l'acide cyanhydrique, agent principal du groupe cyanique, considéré le plus souvent, comme antispasmodique, analgésique, liypnagogue, puisse être également antipyrétique, ne surprend plus.
Ce groupe cyanique, un des traits d'union, comme l’acide carbonique, l’ammoniaque, entre la chimie inorganique et la chimie organique, contient un composé binaire : le gaz cyanogène , (GA/,)2 ; des composés ternaires : l’acide cyanhydrique, GAzH, et les cyanures; des composés quaternaires : l'acide cyanique, CAzHO, l'acide sulfoeyanique ou rhodanhydrique, G A/.HS, dans lesquels chaque corps simple est représenté par un seul atome par opposition a la multiplicité des composés organiques dans lesquels les atomes constituants, ceux, tout au moins, de cai’bone et d'hydrogène, sont nombreux.
De plus, chacun des cyaniques que je viens de nommer se rattache à des types différents de composés ammoniacaux, à des types dérivés de l’ammoniaque ou de sels ammoniacaux à acides organiques.
Ainsi le gaz cyanogène doit être considéré comme une diaminc, c’est-à-dire comme l’analogue de deux molécules d’ammoniaque. Le carbone étant tétravalent, et l’azote trivalent, sa constitution peut être représentée ainsi :
(Az==C — C==Az) ou (CAz)2
L’acide cyanhydrique se rattache au groupe des nitrites, qui sont des sels ammoniacaux a acides organiques moins deux équivalents d’eau; ainsi cet acide n’est pas autre chose que le formiate d’ammoniaque non toxique moins deux équivalents d’eau.
CHO2 AzH'1 — 2H20 = CAz0
Formiate d'ammoniaque Acide
cyanhydrique
L’acide cyanique est une imi.de , c’est-à-dire une amide, dans laquelle CO, jouant le rôle de radical (carhonyle) bivalent de l’acide carbonique hypothétique, GO (OH)2, remplace deux atomes d’H, d’où le nom de carbimide :
Ammoniaque
co
Acide cyanique
D’autre part l’acide cyanique pourrait être considéré comme une amide du bicarbonate d’ammoniaque, ainsi que le montre l’équation suivante :
GO j 2hSH,“2H*0=CO,AzH
Bicarbonate Acide cyanique
d’ammoniaque
1 Perret et Dévie, Prov. mèd., 1889, p. 2i0.
2 Sée et Cdey, Ac. sc. 1889, 14 janvier. — Panas, G. Sue, Dujardin -Beaumetz, A. Robin, Worms. Ac. méd., 9 avril 1889.
3 Gauthier (de Charolles), Rev. mèd., 409, 1890.
1 Rev. sc. mèd., 1890, XXXYI, p. 93.
GftOÜf’E CŸANIQUË
Cette équation peut faire croire que l’acide cyanique n'est pas une amide, mais un nitrile : il n'en est rien et la raison en est que l’acide carbonique est bibasique. On sait, d’ailleurs, que l’urée est l'amide du carbonate neutre d’ammoniaque.
CO
O Az H ’* OAzH4
Carbonate neutre Carbamide
d'ammoniaque ou urée
Sur le terrain de la chimie biologique et médicale où nous avons déjà signalé tant de faits d’une application très pratique, insistons parmi les parentés nombreuses, toxiques, mais surtout non toxiques ou très peu toxiques de l’acide prussique, sur celle existant entre lui et certains alcaloïdes d’origine animale, alcaloïdes rapprochés aujourd’hui de ceux d’origine végétale. Ici, d’ailleurs, comme en mainte autre circonstance, les deux règnes se rapprochent, se confondent ; tel alcaloïde se rencontre dans l’un et dans l’autre; ainsi de Y adénine, Cr’ H5 Az5, lleucomaïne découverte par Kossel 1 en 1885, qui dérive de la nucléine et se rencontre également dans les feuilles de thé; tel autre alcaloïde, appartenant au règne animal, forme par substitution, en s’adjoignant des chaînons latéraux, des alcaloïdes végétaux, ainsi de la xantliine 2, C5H4Az402, autre leucomaïne, du groupe urique3 comme la précédente, dont dérivent la caféine ou triméthylxanthine, Cr’ H (G H3)3 Az4 O2, et la llicobromine du cacao ou diméthylxanthine, C5 H2(C H3)2 Az402 ; la xantliine, très répandue dans l’organisme animal, spécialement dans l’urine, le foie, le pancréas, la rate, le thymus, le cerveau, les muscles, comme l’adénine se retrouverait aussi dans le thé.
Eli bien! le rapport entre l’acide prussique et les corps de la série urique, je me borne à l’adénine et à la xantliine, est très étroit, puisque la première est exactement son polymère, c’est-à-dire peut être considérée comme résultant de la condensation de cinq molécules d’acide cyanhydrique, et que la synthèse totale de la seconde, en partant de cet acide, a été faite par M. A. Gautier.
Depuis longtemps M. A. Gautier soupçonnait la présence de la molécule ou noyau cyanhydrique dans les matières protéiques ; la découverte de l’adénine dans la nucléine, dans la cellule organique, confirme ses prévisions.
Pour ceux qui, comme moi, font de l’acide prussique un agent antipyrétique, et des agents antipyrétiques, en général des membres delà série aromatique, il est du plus grand intérêt de constater que l’on peut représenter ces nouveaux composés cyaniques (adénine, xantliine) par des formules cycliques.
