INJECTIONS DANS LE TISSU CELLULAIRE

Solxaiiic-(Ux-biiiti6nic Expérience.

Après avoir constaté la force de pression du cœur, j'ai injecté, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la poitrine d'un fort chien , une solution de 2 grammes de bisulfate de quinine dans 60 grammes d'eau. L'ou-

verlure de la peau a élé fermée de manière à empôclier la sorlie du liquide injecté.

Au bout de trois quarts d'heure il y avait une légère titubation, el la pression moyenne, qui avant l'expérience était de 88 millimètres, se trouvait réduite à 6i ; cinq heures après, la réduction était portée à /!|7""°,50.

L'animal s'est rétabli.

Dans une seconde expérience , la 79°, j'ai injecté sous la peau du même animal une solution de k grammes de sulfate de quinine dans 80 grammes d'eau ; au bout de dix minutes, la pression avait diminué de ZiO millimètres.

Deux heures après l'animal était mort.

A l'examen du cadavre, j'ai trouvé le tissu cellulaire du lieu où s'était faite rinjection , d'une teinte brun roussàtre , et ayant l'aspect d'une eschare de gangrène. Les poumons étaient un peu colorés en violet à leur base ; le sang se trouvait pris en caillots très denses dans les cavités du cœur.

Enfin, dans la 80' expérience, j'ai injecté une solution de 2 grammes de sulfate de quinine dans la plèvre; la pression, qui était de 76""", 50 avant l'expérience, s'est trouvée, au bout d'un quart d'heure, réduite à 65 millimètres (quoique l'animal n'eût encore aucune titubation).

11 est mort au bout de trois heures.

Il résulte de ces derniefs faits que, soit dans le tissu cellulaire, soit dans la plèvre, le sulfate de quinine produit, comme dans les cas précédents, la diminution de la force du cœur.

Cette série d'expériences constate donc d'une manière positive rinfluence du sulfate de quinine sur la circulation, quelle que soit la voie par laquelle il est introduit. Elle montre en outre : 1° que, quand cette substance est brusquement portée dans le sang et quand elle doit à l'instant même traverser le cœur, elle y produit ses elïets au degré le plus élevé et au moment même où se fait l'injection; 2° qu'au contraire quand l'expérience est disposée de manière que ce médicament n'arrive au cœur que secondairement et lentement, comme cela se produit lors des injections dans l'aorte, dans la carotide, dans l'estomac, dans le tissu cellulaire et dans la plèvre, l'action débilitante se fait sentir plus lentement et plus faiblement, mais qu'elle a

une permanence qui dure (oui le temps que dure l'expérience.

Ces idées sembleraient être infirmées par un travail de MM. Demarquay, Duméril et Lecointe , inséré dans la Gazelle médicale de Paris, année 1852 (1).

Ces messieurs, après avoir conçu un plan d'études thérapeutiques basé sur la méthode expérimenlale, ont soumis à ce plan uniforme un certain nombre de médicaments, afin d'en déduire leurs propriétés réelles.

Le sulfate de quinine soumis à cette sorte d'analyse expérimentale aurait été trouvé doué de la vertu hypersthénisanle et de la propriété d'agir sur le système nerveux du trisplanchnique.

Il me semble que ces messieurs ont voulu se borner en quelque sorte à donner une étiquette et une l'orme expérimentale à l'opinion, alors à peu près générale, qui attribuait au quinquina la propriété tonique, et qu'ils avaient cru être presque incontestée.

Ils se sont, en effet, bornés aux deux expériences suivantes :

On fait prendre à un chien , dont la température est de 39°, 5, 1 gramme de bisulfate de quinine dans 50 grammes d'eau ; sa température est ensuite examinée à chacune des trois lieures qui suivent; oa trouve 39",8 , 39 degrés, et enfin, au bout de douze Iieures, Zil degrés.

L'animal est triste, on l'étrangle, et on trouve la rougeur et le ramollissement de toute la muqueuse gastro-intestinale , laquelle est recouverte d'un mucus abondant, pendant que tous les autres viscères sont à l'étal normal.

On fait prendre à un second chien, dont la température est /lO degrés, 2 grammes de bisulfate de quinine dans 50 grammes d'eau, et l'on observe que pendant les heures qui suivent , la température va de 39 à /|1 degrés , et qu'au bout de douze heures elle est à Z|2; l'animal est triste. On l'étrangle au bout de vingt-quatre heures. A l'autopsie, on trouve la muqueuse de l'estomac rouge et très molle , recouverte d'un mucus épais et grisâtre, le reste de l'intestin normal, tous les autres organes sains.

(1) Gazette médicale de Paris , 18.12, p. 423.

J'avoue que j'aurais peine à comprendre qu'on ait pu déduire une qualidcalion quelconque de l'aclion des sels de quinine, d'après ces deux seules expériences, si je n'entrevoyais qu'elles ne semblent n'avoir été faites , comme je l'ai dit, que pour donner la sanction de l'expérimentation à une opinion généralement adoptée.

En effet, la seule chose constatée par ces expériences est l'élévation de température de 1 à 2 degrés pendant une demi-journée, chez les .animaux auxquels on a fait prendre de 1 à 2 grammes de sulfate de quinine.

Je ne rechercherai point si cette élévation de température ne serait pas due à autre chose qu'au sulfate de quinine, ce qui serait très possible; j'aime mieux admettre le fait, parce qu'il est assez en harmonie avec ce qu'on observe peu de temps après la prise d'une seule dose de sel de quinine ; mais je ne vois pas le moins du monde qu'on puisse en conclure la propriété hypersthénisante du sulfate de quinine à haute dose. Les animaux ne paraissent pas avoir été grandement influencés par la quinine, puisqu'on dit seulement qu'ils étaient tristes. Ce fait n'est que la répétition expérimentale des observations faites sur l'homme parDuval et Beraudi, observations que j'ai jugées plus haut. Je ne parle pas des lésions du tube digestif qui ont pu donner l'idée d'un résultat d'excitation. 1 et 2 grammes de sulfate de quinine ne ramollissent pas et n'enflamment pas un tube digestif. Si l'on a trouvé la muqueuse de l'estomac molle, tout en disant qu'elle s'enlevait par longues lanières , c'est parce qu'elle était imprégnée du mucus de l'animal à jeun, qui l'avait ramollie; quant à celui des intestins, qui était rouge, la rougeur était le résultat de la présence des helminthes dont il était rempli ; l'autre intestin, qui était blanc, appartenait précisément au chien auquel on avait fait prendre 2 grammes de sel de quinine. Comme les accidents éprouvés par les animaux ont été nuls, ou non observés, ils n'ont pu servir en rien à former l'opinion des expérimentateurs.

En définitive, le Ihermomèlre a constaté que chez deux animaux auxquels on avait fait prendre une seule dose de sulfate de quinine, la température du corps s'était élevée pendant une demi-journée; c'est \k tout ce qu'on peut tirer de celte expérimentation , et il est impossible d'en rien conclure qui soit en opposition avec ce que j'ai avancé.

Il ne peut donc plus, ce me semble, rester de doute sur l'influence que les alcaloïdes du quinquina exercent sur la circulation; par conséquent, l'écorce du Pérou, qu'on a jusqu'à présent regardée comme le type de la médication tonique, se trouve être un puissant débilitant de la con- Iractilité du cœur, lorsqu'on la donne à des doses équivalentes à 1 gramme de sulfate de quinine. Elle ne jouit, comme on l'a vu, de la propriété tonique que par les matières extractives , lesquelles ne jouent dans l'action générale du quinquina qu'un rôle fort secondaire.

Mais ce n'est pas tout; comme il est démontré, par les expériences les plus précises, que la puissance du cœur se fait ressentir sur la marche du sang jusque dans les veines, les effets produits par le quinquina pris à haute dose doivent rentrer dans cette loi.

En effet, à mesure que la puissance du cœur diminue et que la circulation artérielle se ralentit après l'usage de l'écorce du Pérou, à mesure aussi l'expérience et l'observation montrent que le cours du sang se ralentit dans les veines, que ces vaisseaux se distendent et qu'ils se remplissent d'un sang noir.

J'ai constamment trouvé sur le corps des auimaux morts, après l'administration du sulfate de quinine, une très forte injection des veines de la pie-mère , une distension des grosses veines du voisinage du cœur, ainsi que de celles des poumons et du mésentère. Giacomini, dans ses expériences, avait également été frappé de la distension de ces vaisseaux, et il l'avait notée dans plusieurs des autopsies qu'il avait faites. M. Mèlier rapporte dans son mémoire une série do faits analomiques qui prouvent également cette relation.

Celle dislensioji des veines se remarque non-seulement sur les animaux qui onl survécu durant plusieurs jours à l'expérience, mais encore on la voit dans les cas même où les animaux ont succombé au moment de l'injection du sulfate de quinine dans la veine jugulaire. Dans ce dernier cas, elle est à son degré le plus faible, et elle se borne à la distension des grosses veines de la pie-mère, des poumons et du voisinage du cœur.

On observe chez le vivant des phénomènes cpji prouvent l'existence de cette congestion, comme effet direct des préparations de quinquina. Ainsi, les bourdonnements d'oreilles, les élourdissemenls, les vertiges et la douleur tensive du front, indiquent positivement l'existence d'une légère congestion cérébrale, car on les retrouve dans le coup de sang, dans l'apoplexie, dans les asphyxies, dans l'ivresse par les boissons alcooliques, maladies dans lesquelles il n'est pas douteux qu'il n'existe une distension des veines de la pieraère.

Ces phénomènes, conime on le verra, «e produisent conslamment et vont en augmentant à mesure qu'augmente la dose de sulfate de quinine.

Ce qui se passe dans les vaisseaux veineux de l'encéphale se passe également dans les veines des autres cavités; seulement, comme la distension n'y occasionne point de troubles appréciables, on ne s'en aperçoit que lors des autopsies.

La forme et le siège de cette congestion des veines en prouvent la nature et démontrent qu'elle n'est point un résultat d'inflammation. Ainsi, la distension porte d'abord surjes veines les plus voisines du cœur, sur les plus grosses et sur celles qui, situées dans des lieux où, mises en quelque sorte à l'abri de la pression des parties voisines, elles peuvent être plus aisément distendues par la simple stase du sang; telles sont les veines des anfracluosités du cerveau, et celles qui se trouvent situées dans des espaces celluleux.

On ne la trouve que rarement dans les vaisseaux capil-

mmiRNCR SUR r.A circulation. 131

laires, et seulement quand le ralentissement de la circulation et celui de la respiration, étant portés au dernier degré, le cœur n'a plus la force de faire mouvoir le sang dans les vaisseaux sanguins.

Il résulte de là que le quinquina, par ses alcaloïdes, quinine, cinchonine et quinidine, a la propriété, lorsqu'il est donné à doses élevées, de ralentir la marche du sang dans les vaisseaux, soit artériels, soit veineux, d'y diminuer et même d'y anéantir la force sous l'influence de laquelle se produit l'un des éléments de l'inflammation, la force d'impulsion du sang dans les tissus enflammés.

La croyance, si généralement répandue sur les propriétés toniques de ce médicament, tient à ce que, n'administrant autrefois le quinquina qu'en substance, les alcaloïdes qu'il contient ne s'en dégageaient pas facilement , et avaient leur effet neutralisé par l'action du tannin et des autres matières extractives qui jouissent de la propriété tonique; et enfin à ce que plus tard, les alcalis ayant été séparés, on ne les a donnés qu'à des doses trop faibles pour produire lé ralentissement de la circulation.

Plusieurs substances jouissent également de la propriété d'affaiblir et de ralentir le pouls; parmi elles, on peut citer l'arsenic, l'acide cyanhydrique , l'opium, les principaux narcotiques, les antimoniaux, et enfin Tazolate de potasse.

Toutes ces substances étudiées à l'hémodynamomètre, après avoir été injectées à doses peu fortes dans la veine jugulaire, amènent une diminution plus ou moins considérable de la pression dans les artères ; mais si l'injection s'en fait avec des quantités plus grandes , elles arrêtent les mouvements du cœur et produisent, à la manière du sulfate de quinine, une syncope mortelle.

Cependant , pour produire ces derniers effets au même degré que le sulfate de quinine, il faut des quantités qui varient pour cliaque substance.

Ainsi, il faut 2 grammes de sulfate de quinine en injec-

tion dans la veine jugulaire pour déterminer brusquement la morl chez un chien.

Il faut, pour produire des efl'ets analogues :

Soit 1 gramme d'arséniale de potasse ; Soit GO gouttes d'acide cyaiiliydrique du Codex; Soit 20 centigrammes de l'un des sels solubies de morpliine ; Soit 2 grammes d'extrait de belladone ou d'extrait de jusquiame noire ;

Soit 60 à 80 centigrammes d'émétique.

Encore la syncope n'est-elle pas instantanée comme elle l'est avec le sulfate de quinine ; elle ne se produit, au contraire, qu'après un laps de temps d'une à trois heures.

Comme on ne peut point, dans la pratique, porter ces divers médicaments à des doses équivalentes à celles où l'on peut porter le sulfate de quinine, on ne peut par conséquent arriver à en obtenir des effets identiques.

11 est deux substances qu'il faut mentionner ici, parce que leurs effets sur la circulation sont tout autres que ceux qu'on serait disposé à en attendre.

L'une est l'azotate de potasse, dont l'influence sur la circulation est complètement semblable à celle du sulfate de quinine (fait remarquable, si l'on songe à l'action thérapeutique exercée par ces deux substances dans le rhumatisme articulaire aigu).

L'autre est la digitale, qui, au lieu de diminuer la force du cœur, ainsi qu'on serait, à priori^ disposé à le penser, l'augmente d'une manière notable, tout en diminuant le nombre des pulsations.

J'ai constaté bien précisément à l'hémodynamomètro ce fait singulier (expériences 82 , 83); il a été reconnu depuis quelques années par MM. Sandras et Bouchardat (1), dans leurs expériences sur les animaux, et par M. le docteur Homolle sur l'homme. Ces observateurs déclarent très posi-

(1) Annuaire de thérapeutique, par Boucliardat , 1845, p. 75.

INFLUEiNCE SUll LA CIHCULATION. 133

livement que la force des baltements du cœur est nolablenient augmentée par l'action de la digitaline.

Ainsi donc, parmi les substances qui ont une influence débilitante sur la circulation, il n'y a que les alcaloïdes du quinquina, l'azotate de potasse et la digitale qu'on puisse administrer chez l'homme à des doses capables d'influencer suflisamment cette fonction.

Je dois prévoir ici une objection qui pourrait être faite à toutes ces expériences sur l'affaiblissement de la puissance du cœur, laquelle consisterait à supposer que l'introduction de presque toutes les substances médicamenteuses dans les veines diminue la force de contraction du cœur, si elle se fait lentement, et la détruit complètement , si elle se fait brusquement.

Cette supposition serait une erreur, car les nombreuses substances médicamenteuses que j'ai injectées dans les veines se comportent de trois manières :

1° Les unes diminuent la force contractile du cœur : tels sont divers agents que je viens d'indiquer.

2" Les autres n'ont sur le cœur aucune action appréciable à l'hémodynamomètre : telles sont les poudres insolubles, les substances insipides ou de peu de saveur, et même quelques substances amères.

Parmi ces dernières, il en est une, la salicine, à laquelle on a attribué dans le temps une grande vertu fébrifuge, et que, pour celte raison, je noterai. Cette substance, bien que fort amère, n'a cependant sur le cœur aucune influence appréciable. J'en ai injecté dans la jugulaire brusquement et en une seule fois jusqu'à 10 grammes , dissous dans 120 grammes d'eau, sans produire de modification sensible dans la colonne de l'hémodynamomètre. Administrée plusieurs jours de suite dans des cas de rhumatisme chronique, à des doses de 8 à 12 grammes par jour, elle a, dans la moitié des cas , fait baisser le pouls de ii à 6 pulsations, et dans l'autre moitié elle l'a élevé de la môme quantité. 3» Les troisièmes jouissent, au contraire, de la propriété

d'augmenter la puissance conlraclile du cœur. On a déjà vu que l'eau froide, l'acide cyanhydrique, la strychnine, les extraits de noix vomique, excitaient les contractions du cœur mis à découvert; j'ai, de plus, constaté au moyen de riiémodynamomèlre , que la digitaline brune , la digitale, l'élher sulfurique, l'alcool, l'infusion de safran, l'eau distillée de menthe, de cannelle, le sous-carbonate d'ammoniaque, l'essence de térébenthine, etc., augmentaient la force de contraction du cœur.

Enfin, on verra plus loin que l'addition du vin et de l'alcool à la solution de sulfate de quinine diminue la puissance dépressive de ce dernier agent. Dans son cours de physiologie expérimentale, M. Magendie rapporte, et j'ai constaté le mémo fnil après lui, savoii', que l'injection du café dans la jugulaire, sans augmenter la puissance contractile du cœur d'une manière aussi forte qu'on l'aurait supposé d'avance, élevait cependant un peu la colonne de mercure de l'hémodynamomètre au-dessus de l'élat normal.

l'ai' consé(]ucMl, la dépression de la puissance contractile du cœur n'est pas un etfet banal de l'injection de toute substance active dans les veines.

Il est aisé de démontrer aussi que l'arrêt brusque de la circulation qu'on observe à la suite de l'injection des alcaloïdes du quinquina n'est pas non plus l'effet constant de toute fnjoction brusque faite dans les veines du côté du cœur. On a déjà vu que certaines substances qui jouissent de la propriété d'affaiblir les mouvements du cœtir, mais à un degré bien inférieur à celle du sulfate de quinine, étant injectées brusquement dans les veines, n'amènent pas la syncope aussi promptement que le sulfate de quinine. J'ai injecté une foule de substances médicamenteuses qu'il est inutile de citer ici, et aucune d'entre elles n'a amené la mort instantanée par la syncope. Les substances acres déterminent, au contraire, une agitation telle, qu'il est impossible d'employer l'hémodynamomètre.

Je dois néanmoins faire une remarque ; si l'on injecte

lîSPLUKNCK SUU LA CIHCULATION.

<Jes substances pulvérulentes, de l'amidon, par exemple, en suspension dans un liquide, on provoque à l'instant même la cessation des battements du cœur et la mort instantanée, exactement de la même manière que par l'injection de l'air dans les veines ; à l'autopsie, on ne voit aucun engouement dans les vaisseaux du poumon; ces derniers organes restent aussi blancs, aussi souples et aussi perméables à l'air que dans l'état le plus normal. C'est là en quelque sorte une exception ; il n'y a qu'un petit nombre de substances qui aient la propriété d'arrêter subitement les mouvements du cœur par la syncope.

La tbérapeutique peut-elle tirer parti d'une semblable propriété dans les maladies oîi l'accélération du cours du sang est l'un des phénomènes les plus importants? Cela ne me paraît nullement douteux ; l'état de fièvre, indépendamment de la cause qui l'a provoquée, est une source continuelle de souffrances et de dangers, à l'abri desquels on doit mettre le malade le plus promptement possible. On ne peut pas laisser indifféremment un fébricilant en proie à de la céphalalgie, à un malaise général, à de l'anorexie, à de la soif, à une chaleur vive de la peau, à des sueurs abondantes et à un sentiment d'ardeur générale.

Mais quelque pénibles que soient ces souffrances, elles ne sont rien en comparaison des dangers sérieux que peuvent faire courir la permanence de l'état fébrile et l'injection continuelle des vaisseaux capillaires qui en est la suite nécessaire. Il est, en effet, admis par tous les médecins que la prolongation de cet état peut finir par provoquer des phlegmasies des méninges , de l'encéphale, des membranes muqueuses du tube digestif et des voies aériennes , des . parenchymes du foie et des reins ; par amener l'engouement des vaisseaux capillaires des poumons, par provoquer des altérations organiques du cœur et des gros vaisseaux, par susciter des troubles dans la composition des fluides, et par produire une multitude de lésions organiques. M. Louis a eu le mérite de fixer de nouveau l'attention sur les dangers

auxquels expose la prolongation de la fièvre dans les affections typhoïdes.

Il est évident qu'une nnédicalion qui diminuerait, ou qui ferait cesser la fièvre, soulagerait beaucoup les malades, et qu'elle éloignerait d'eux les chances du développement de chacun des divers accidents dont il vient d'être question.

A plus forte raison, celte médication serait-elle utile, si la fièvre, au lieu de n'être qu'accessoire, constituait l'un des éléments principaux de la maladie, comme cela se voit dans les fièvres typhoïdes , dans les rhumatismes aigus, etc., ou si même elle constituait toute la maladie, comme dans certaines pyrexies et dans les fièvres hectiques essentielles : or, le quinquina donné à haute dose constitue celte médication; seulement, avant de l'employer, il faut bien déterminer dans quelles limites elle peut exercer son influence.

L'observation suivie sur plus de trois cents malades, qui ont été traités par le sulfate de quinine à dose de 1 gramme et au-dessus, a constaté à mes yeux que la puissance débilitanle de la circulation dont jouissent les sels de quinine n'est point absolue ; mais qu'au contraire elle ne s'exerce qu'avec certaines conditions et dans des limites déterminées.

Ainsi, il est bien prouvé pour moi ;

1" Que le maximum de diminution dans la fréquence du pouls va rarement au delcà de 20 à 25 pulsations à la minute pour vingl-quatre heures; mon collègue Blache, qui a beaucoup employé le sulfate de quinine dans les fièvres typhoïdes, a rarement remarqué une diminution de fréquence plus considérable ;

2° Que la diminution de la fréquence du pouls est toujours en raison directe de l'accélération que le pouls avait prise ;

3° Que, dans aucun cas, le pouls ne s'est abaissé audessous de liO pulsations à la minute ;

II" Que la coexistence d'une très forte proportion de

INFLUliNCK SUU LA CIRCULATION. 137

fibrine dans le sang, ou celle d'une plilegmasie assez intense des membranes et surtout des parenchymes, exercent sur le cœur une influence que la propriété sédative de la quinine, donnée aux doses voulues par la prudence , ne peut point neutraliser;

5° Que l'administration des sels de quinine, faite à des doses suffisantes pour déterminer dans la circulation des efl'ets sédatifs, produit dans l'économie une perturbation assez sérieuse pour qu'on ne doive en courir les chances que lorsque la maladie à combattre offre une certaine importance sous le rapport de sa durée, de sa gravité, des accidents qu'elle peut causer et des dangers auxquels elle peut exposer.

Cette puissance dépressive des alcaloïdes du quinquina , administrés à dose élevée , paraît contredite par les opinions de quelques médecins et par les faits qu'ont présentés quelques personnes.

On a prétendu que le quinquina donnait une fièvre intermittente analogue à celle qu'il guérit, et de là s'est déduite sa puissance homoeopathique.

On sait que Hahnernann, le fondateur de l'homœopathie, prétend que des quantités homœopathiques de sel de quinine produisent des accès de fièvre intermittente. Comme cette assertion est émise d'une manière très positive, et comme elle est l'un des fondements de la doctrine, on ne verra pas sans intérêt sur quelles données elle est basée.

On trouve dans le Journal d'Hufeland, année 1795, le premier travail de Samuel Halmemann, intitulé : Recherches sur l'action des substances médicamenteuses, et on y lit la phrase suivante : « J'ai constaté, il y a quelques années, » que le quinquina donné à hautes doses à des personnes » irritables, mais bien portantes, excite un véritable accès » fébrile, semblable à un accès de fièvre intermittente, qui » serait vraisemblablement capable de couvrir un véritable » accès de fièvre. Je dois ajouter que, d'après ce que j'ai

» VU depuis, celte hypothèse n'est phis pour moi une sup- » position, mais bien une certitude (1). »

C'était en 1790 que Hahnemann avait fait cette découverte sur lui-même.

En lS/i5 (2), lasciné de plus en plus par ses idées homœopathiques, il écrivait : « C'est une longue expérience, ap- » puyée sur des observations rigoureuses , qui m'a conduit » par degrés à diluer le quinquina à l'infini, pour ne pas agir » avec une violence capable de donner la fièvre. »

Du reste, comme on le verra plus loin, parmi les douze cent cinquante symptômes que font naître quelques gouttes d'un quadrillioiiième de grain de teinture de quinquina, il n'en est aucun qui se rapporte le moins du monde à un accès de fièvre intermittente, ce qui lient sans doute à ce que la dose homœopalhique n'est pas capable de le produire. Inutile d'ajouter que les fièvres intermittentes produites par les doses moins homœopatliiques de quinquina ne sont décrites nulle part dans les ouvrages de Hahnemann, et qu'on n'y trouve que de simples assertions du l'ait. Ainsi réduite à ses vraies proportions, la fièvre quinique intermittente de Hahnemann se trouve être tout simplement une fièvre de réaction, produite par de hautes doses de quinquina chez des sujets irritables ; l'analogue de ce que pourrait produire le premier excitant venu , observé par des yeux disposés au grossissement des objets. Puis, peu à peu l'illusion systématique est venue, qui a graduellement transformé un fait réel et probablement exagéré, en une fiction. Telle est la fièvre quinique à l'état aigu.

Voici maintenant la fièvre quinique à l'état chronique (selon Hahnemann), c'est-à-dire celle qui est excitée par le quinquina pris pendant quelque temps, aux doses auxquelles l'administrent, dans les fièvres intermiltentes, les médecins ordinaires. « Voyez le teint blême de cet homme, sa face

(1) Journal de médecine pratique d'Hufeland, t. II, p. 461. 1795.

(2) Traité de matière médicale et de l'action pure des médicaments , par S. Hahaernaon , traduclioa de Jourdan , l. III , arl. China , p. 375.

INFLUENCE SUIl L\ CIRCULATION. 139

» bouffie, ses yeux éteints ! Voyez combien il a de peine à » respirer, comme son ventre est dur et tuméfié, comme ses » bypocboiidres sont gonflés ; combien les aliments qu'il » prend lui pèsent sur l'estomac, combien son appétit est » vicié et son goût altéré, combien les selles sont mal liées ; » combien son sommeil est agité, troublé par des rêves et » peu réparateur ! Voyez comme il est languissant, morose, » abattu ; combien sa sensibilité est désagréablement excitée, » combien ses facultés intellectuelles sont affaiblies, combien » enfin il souffre plus que quand il avait sa fièvre intermit- » tente, et si la mort ne serait pas pour lui un bienfait (1). »

Cette peinture est tout simplement le tableau de la cacbexie produite par la fièvre intermittente. Guidé par sa manie d'exagération, le cbef de l'bomœopathie , celui qui veut apprendre aux médecins à observer , se trouve avoir pris tout simplement l'effet de la maladie pour l'effet du remède.

Conclusion : on ne trouve pas dans Habnemann la moindre preuve de l'existence d'une fièvre spéciale au quinquina.

La fièvre quinique homœopathique, encore dans son œuf, n'était pas éclose pour le monde, lorsque parut la doctrine physiologique. Pour cette doctrine, la fièvre quinique n'avait encore ni son intermittence ni sa spécialité ; elle était l'effet commun à toute irritation.

Voici comment M. Desruelles, l'organe de cette doctrine, la dépeignait en 1821 (2).

«f L'usage continu des sels de quinine occasionne ce que l'on pourrait appeler un échauffement. Il y a sécheresse et chaleur de la bouche, odeur animalisée de l'haleine ; langue plutôt sèche qu'humide, piquetée, lanugineuse, offrant à sa pointe des papilles rouges ; légère ardeur à la gorge. Après les repas, soif, légères éructations, borborygmes, vents, chaleur à la peau, surtout à celle des mains, qui offre des taches

(1) Traité de matière médicale, par Hahnemann, t. III, p. 380. 1845.

(2) Journal universel des sciences médicales, t. XXIV, p. 135. 1821.

làO QUINQUINA ET SliS COMl'OSÉS.

d'un rouge violacé. Conslipalion quelquefois opiniâtre; urines déposant un sédinienl d'humeur d'un blanc jaunàlre; pouls vif. Nécessité des délayants et des antiphlogisliques pour calmer ces accidents. »

C'est encore un tableau de fantaisie des effets d'excitation que les alcaloïdes du quinquina peuvent exciter sur les membranes muqueuses; en tout cas, on ne peut y trouver qu'une réaction phlogistique, mais point un état fébrile spécial au quinquina.

M. Breton neau (1), quelques annés plus lard, a passé pour avoir retrouvé la fièvre intermittente quinique. Or, voici ce que dit M. Bretonneau : « L'observation de chaque jour montre que le quinquina donné à haute dose détermine chez un grand nombre de sujets un mouvement fébrile très marqué; les caractères de cette fièvre et l'époque à laquelle elle se manifeste varient selon les individus : elle commence par des vertiges, des tintements d'oreilles, de la surdité, une sorte d'ivresse; il s'y joint un léger frisson; une chaleur sèche succède, puis il survient de la moiteur. Cette fièvre s'augmente par le quinquina. »

A part le frisson, que je n'ai point observé, lequel n'est point initial comme il le devrait être pour constituer une fièvre intermittente, tous les autres phénomènes indiqués par M. Bretonneau sont réels et peuvent accompagner, ainsi qu'on le verra plus loin , l'arrivée de la quinine dans les organes ; mais ils ne constituent pas plus une fièvre particulière que ne le serait celle que pourraient provoquer tous les autres alcaloïdes végétaux qui produisent à peu près les mêmes troubles.

Ainsi, M. Bretonneau n'a point observé de véritable fièvre intermittente du quinquina analogue à celle qu'il guérit.

On trouve dans le mémoire de MM. Demarquay, Duméril et Lecointe [i], que ce dernier a plusieurs fois observé la fièvre intermittente quinique ; simple assertion qui me pa-

(1) Journ. des connaissances médico-chirurg. de 1833 à 1834, p. 136.

INFLUENCE SUR LA ClUCULATION. ihi

raît d'autant plus douteuse, qu'il ne décrit pas celte fièvre, et qu'il avance qu'elle a tou jours guéri par la poudre de camomille, résultat opposé à ce qu'ont prétendu les observateurs qui précèdent.

Un chimiste distingué, M. Chevallier (1), qui s'est spécialement occupé des maladies des ouvriers occupés à la fabrication du sulfate de quinine, paraît disposé à admettre aussi la fièvre quinique, et il appuie son opinion sur les trois faits suivants :

M. Zimmer, chef d'une fabrique importante de sulfate de quinine, à Francfort, dit que cette fièvre, qui est très fréquente, ne frappe que les ouvriers occupés à moudre l'écorce de quinquina ; qu'elle débute tantôt par une chaleur et une agitation extrêmes de tout le coi'ps, tantôt par un froid glacial ; qu'elle arrive spontanément à sa terminaison par un vif accès, et qu'une fois que les ouvriers ont eu cette fièvre, ils sont inhabiles à la contracter de nouveau ; ce qui n'empêche pas, dit-il, que presque tous refusent de continuer leur travail, et préfèrent quitter l'établissement.

Je dois ajouter qu'aucun des manufacturiers de France, d'Angleterre et d'Allemagne, que M. Chevallier a consultés à ce sujet, n'a remarqué l'existence de cette fièvre.

Le second fait est celui-ci. M. U..., pharmacien à Vaugirard, ayant à donner un avis sur sa santé à un homme qui travaillait à pulvériser « le quinquina, et qui venait lui » demander des remèdes conti e une fièvre qui l'assiégeait » depuis longtemps, lui conseilla de prendre, chaque matin » et à jeun, une cuillerée d'une solution de 5 centigrammes » de sulfate de quinine dans 325 grammes d'eau distillée, » el préalablement acidulée avec l'acide sulfurique (proba- » blement à raison de l'insuffisance supposée de 325 cen- » tigrammos d'eau , pour dissoudre 5 centigrammes de » sulfate de quinine). La fièvre avait cédé, aie troisième

(1) Annales d'hygiène, I.XLVIII, p. 5, 1852, et séance de l'Académie des sciences, novembre 1850.

l/i2 QUINQUINA F/r SKS COMPOSÉS.

•i> jour, à celte médication. » Cette histoire pseudo-médicale n'a pas besoin de commentaire.

Le troisième fait est celui d'une fièvre tierce fjue M. Guérard se rappelait avoir eu à traiter , il y avait douze ans , chez un homme qui travaillait au sulfate de quinine, et qui ne put pas être guéri par le quinquina.

Enfin, M. le docteur Rivière, de Marseille, qui admet également l'existence de celte fièvre, prétend aussi que les ouvriers ne l'ont jamais qu'une fois; que, par conséquent, elle les préserve d'autres attaques ; et comme, selon lui, ces gens ont en même temps un exanthème vésico-pustuleux particulier, il se demande si l'on ne pourrait pas trouver dans l'inoculation de ces pustules le préservatif de la fièvre intermittenie. On voit qu'en donnant ainsi carrière à son imagination, on peut aller fort loin.

Quoique j'aie moi-même administré le sulfate de quinine bien des fois et à des doses fort élevées, je n'ai jamais observé ni la fièvre intermittente quinique, ni rien qui y ressemble; je n'ai jamais reconnu que la production des phénomènes de réaction, développés sous l'influence de l'action excitante que les sels de quinine peuvent provoquer.

Il est facile, en résumant toutes ces assertions et tous ces récits, de voir ;

1° Que le seul fait bien constaté est l'existence de phénomènes d'excitation qui se sont quelquefois développés peu après l'introduction dans l'économie du quinquina à haute dose, phénomènes qui vont être, un peu plus loin, le sujet d'une étude approfondie ; or, si l'on spécialisait cette excitation pour le quinquina , il faudrait en faire autant pour presque toutes les substances vireuses, pour les alcooUques, pour tous les narcotiques , etc. , et admettre des fièvres d'opium, de belladone, de digitaline, de vératrine, d'alcool, etc., etc., ce qui serait absurde;

2° Qu'il n'y a pas un seul fait qui constate la véritable forme intermittente de cette fièvre, attendu qu'on ne peut pas appeler fièvre intermittente, ni une réaction qui suivrait

l'emploi d'une substance prise par intervalles, ni une maladie quelconque, parce qu'elle présenterait à son début tantôt du frisson, tantôt de la cbaleur; d'ailleurs, s'il y a discontinuité dans les accidents, suivant les uns, il y a une continuité bien prononcée suivant les autres;

3° Que le traitement n'indique pas non plus la nature de la maladie, puisque les uns guérissent par les antiphlogistiques , les autres par la camomille et par la salicine, te quinquina étant censé nuisible ou inetïicace pour certains, tandis qu'il avait été regardé comme utile par les autres;

à° Qu'enGn, il n'y a pas plus d'accord sur la tendance à récidive, puisque les uns veulent qu'on ait cette fièvre aussi souvent que la cause agit, et les autres veulent qu'on ne l'ait qu'une fois.

Ainsi donc, pour l'observateur sévère, la fièvre de quinquina, en tant que fièvre intermittente analogue à celle que guérit celte substance , est encore à constater ; elle reste à l'état de mythe pour le service des esprits qui se complaisent aux choses extraordinaires.

Je présente ici le fait suivant comme un exemple de la puissance dépressive que la médication par le sulfate de quinine à haute dose peut excercer sur la circulation, dans un cas même où les lésions matérielles des organes étaient tellement prononcées, que la maladie, suspendue un instant, n'en a pas moins suivi sa marche vers une terminaison fâcheuse.

Une femme de vingt-deux ans, de bonne conslilulion, fait une fausse couciie à son troisième mois de grossesse. Deux jours après cet événemeni, elle s'expose, pendant qu'elle était en sueur, à une cause puissaiile de refroidissement de tout le corps ; elle est prise aussitôt de rliumatisme polyarticulaire aigu , avec vomissements bilieux et diarrhée , et, pendant trois jours, elle est saisie de frissons.

Elle entre à l'hôpital Cochin, le quatrième jour de sa maladie, dans l'étal suivant :

Figure exprimant l'anxiété ei la souffrance, colorée en rouge violet aux pommettes; céphahilgie modérée; langue grise à la base, rouge à la pointe, poisseuse; soif vive; quelques nausées; abdomen souple, indo-

lenl ; lochies presque nulles ; pouls à 130, peau chaude et âcre. Poignets el genoux goiillés, très douloureux, déjà distendus par une hydarthrose ; lombes, épaule, cous-de-pieds, seulemeiil douloureux. Érysipèle phlegmoneux des parties externe et postérieure de l'avant-bras droit ; gonflement uniforme, douloureux, dur, de toute la cuisse gauche, sans changement de couleur ii la peau. Veines des membranes très distendues. Frisson au matin. C'était évidemment un rhumatisme polyariiculaire, accompagné d'un érysipèle du bras, d'un phlegmon de la cuisse et d'une métro-péritonite avec dialhèse, purulente.

Je prescris : sulfate de quinine, 6 grammes dans un julep gommeux ; cataplasmes arrosés de laudanum et diète.

Une partie du médicament a été vomie.

Le lendemain au matin, amélioration très prononcée, disparition de l'aspect anxieux et de la coloration violacée de la face ; calme évident. Pouls à 96.

L'un des membres supérieurs, qui la veille étaient si douloureux, est maintenant à peine sensible et peut exécuter des mouvements. L'érysipèle de l'avant-bras a très notablement diminué. Il n'y a plus ni douleurs, ni gonflement, ni tension à la cuisse. Le rhumatisme a complètement abandonné l'un des genoux et un cou-de-pied.

Cependant il est survenu de la rougeur et de la douleur à l'un des orteils, et du frisson s'est fait sentir dans la soirée.

L'amélioration était remarquable, puisque l'état général était meilleur, que le rhumatisme avait déjà quitté plusieurs articulations, que l'érysipèle avait diminué, que la phlegmaHa alba dolens avait disparu, et qu'enfin le pouls avait baissé de 3Zi pulsations. Il y avait donc beaucoup à espérer, et l'amélioration s'était soutenue jusqu'au soir. Mais alors toutes les cuillerées du médicament furent vomies ; il fut impossible d'en faire tolérer la plus petite partie, et, à dater de ce moment, tous les accidents reparurent : le pouls revint à 120 pulsations , il s'y joignit du délire, et la mort eut lieu le lendemain.

A Tnutopsie, on trouva de l'injection de la pie-mère et du cerveau, une congestion dans le tissu des poumons, le cœur et le foie ramollis et d'ime teinte jaune pâle, la rate volumineuse, du pus dans quelques articulations et dans le tissu cellulaire sous-cutané du bras, une gangrène de la face interne de l'utérus et point de phlébite.

Il n'est pas douteux que la médication n'ait été pour quelque chose dans le temps d'arrêt qu'a subi cette maladie, et il est possible que si l'on eût pu la faire tolérer, son influence eùi été sentie d'une manière plus permanente.

ACTION SUR l'encéphale.

ACTION SUR l'encéphale ET SUR SES DÉPENDANCES.

On a pendant longtemps généralement ignoré que le quinquina jouissait d'une influence notable sur le système nerveux; les médecins étaient, à la vérité, dans l'usage d'employer cette substance contre les fièvres dites malignes , mais cette pratique n'impliquait pas la connaissance d'une action sur l'encépbale.

On trouve dans le catalogue des écrits sur ce médicament, le titre d'un travail de Ruer, De vi antispasmodica corticis peruviani , Gœttingue, 1779, qui porterait à supposer qu'à la fin cette influence avait été reconnue, si l'on ne voyait tous les auteurs qui ont écrit sur les maladies nerveuses, Pomme, Whytt, Lorry, Louyer-Willermay, etc., ne recommander le quinquina dans ces maladies, qu'à titre de tonique ou d'antipériodique.

On supposait même que le quinquina orangé était doué d'une propriété antispasmodique plus puissante que celle des autres espèces de quinquina, propriété qu'il devait à des principes aromatiques contenus dans l'écorce ; or, cette espèce contient moins de quinine que les autres, par conséquent, elle doit moins que toute autre agir sur le système nerveux.

Cependant, dès 1686, Morton (1) avait parlé de la surdité qui s'était présentée quelquefois après l'usage de cette substance. Cartheuser (2) avait rémarqué la pesanteur de téte, le trouble des idées, les vertiges, les bourdonnements d'oreilles.

Gandini (3) avait observé une sorte d'ivresse et d'excitation aphrodisiaque pendant le jour, et l'augmentation de la disposition au sommeil pendant la nuit. Hahnemann [à] avait

(1) Traclalus de morbis universalibus acutis, caput vu, p. 51.

(2) De febrib. intermitt. epidemicis. Francfort, 1749.

(3) Ricerca sulVe/ficacia délia China. Livourne, 1768, p. 38.

(4) Hahnemaan, Reine ArzneimiUellehre. — Giacomini, Traité de Ihérap., 1. 1, p. 333.

inili([Lié l'exislcnce de l'engourdissement des membres. Johnson (1) et Scott avaient observé sur eux-mêmes l'aHaiblissement général, la perte de la mémoire, et une diminution notable dans la faculté de faire attention aux choses.

Ces effets auraient dû cependant faire soupçonner dans ce médicament l'existence d'une action directe sur l'encéphale. Mais comme celte action ne se fait guère apercevoir, lant qu'on n'emploie que de petites doses de^quinquina, elle avait passé sans avoir fixé l'attention de la plupart des observateurs, et ne s'était réellement fait remarquer que dans ces dernières années, quand, après avoir découvei t la quinine, on en vint à faire usage de cette substance à doses élevées.

Sous l'empire des opinions accréditées à cette époque, on dut considérer ces effets comme étant de nature slhénique. Aussi Duval et Béraudi (2), qui expérimentèrent en 1820, au moment même oij florissait la doctrine de l'irritation, ne manquèrent pas de reconnaître comme étant les cfiéls du sulfate de quinine à haute dose, la céphalalgie, la rougeur de la face, l'agitation nocturne, et d'admettre que ces phénomènes étaient les résultats nécessaires de l'action irritante de ce sel. M. Cavenlou, obligé, lors de ses travaux chimiques pour la découverte de la quinine, de goûter souvent cette substance, rapporte qu'il était souvent pris d'une agitation analogue à celle que produit le café.

Mais plus lard, M. Bally (3), après avoir fait le premier un long usage du sulfate de quinine, assura que ce médicament était doué de la propriété de calmer le système nerveux. Après lui, MM. Mérat et Delens (i), puis M. Guersent père (5), admirent et constatèrent que les sels de quinine, à dose de 1 gramme et au-dessus, jouissaient de la vertu narcotique

(1) London medic. and physic. journal, raarch 1833.

(2) Bulletin do médecine , de Férussac, 1. 1, p. 24.

(3) Bally, Journal général de médecine, octobre 1829.

(4) Mérat et Delens, Diclionn. des drogues, t. V, p. 607.

(5) Répertoire général de médecine , article Qdinine.

ACTION SUR l'rNCÉPIULE. ill'7

d'une manière évidente. Plus lard, M. Jacquot (1), médecin militaire, qui paraît avoir été fréquemment dans la nécessité d'administrer la quinine à haute dose, lui reconnut bien expressément une propriété stupéfiante. Enfin, dans ces dernières années, l'emploi plus fréquent du sulfate de quinine à doses élevées, a rendu pour ainsi dire générale, la connaissance de l'action stupéfiante de cette substance sur le système nerveux, de telle sorte qu'actuellement cette action semble n'avoir plus besoin d'être prouvée.

La contradiction qui existe entre les observations de ces dernières années et celles d'une époque plus reculée, tient à ce que celles-ci avaient été faites, soit sur le quinquina pris à des doses petites et plus ou moins souvent répétées, comme cela est arrivé pour M. Caventou , soit sur ce médicament pris à doses plus fortes, mais seulement en une fois, comme dans les expériences de M. Béraudi. Ce médecin, ainsi qu'on l'a vu, donnait 1 gramme de se! de quinine une seule fois et en une seule prise. Les observateurs modernes, au contraire , ont administré ce sel à des doses de 1 gramme et au delà, pendant plusieurs jours et d'une manière continue. D'où il résulte qu'il en serait de l'action sur l'encéphale comme de celle qui a lieu sur le cœur : à petite dose, de l'excitation, et à dose élevée et continue, de la sédation.

Il faut maintenant voir quelles lumières l'expérimentation sur les animaux, et l'observation des malades peuvent jeter sur celte question.

L'idée qui se présente la première, à qui veut chercher l'action d'une substance sur l'encéphale, est d'injecter directement cette substance dans les artères de cet organe.

J'ai fait cette expérience quatre fois (expériences h6, hl , 48 et Zi9) ; chaque fois, j'ai graduellement injecté une solution de 2 grammes de bisulfate de quinine dans 6Zi grammes d'eau. Mais les effets ont varié, et ils se sont plusieurs fois combinés avec ceux que doit produire l'introduction forcée

(1) Archiver générales de médecine.

d'un liquide dans le cerveau, où l'espace est déjà rempli. En eiïet, à chaque impulsion imprimée au piston de la seringue, il s'est développé de l'agitation, des cris, une expression de malaise, ainsi que de laroideur des membres et du tronc, qui cessaient constamment sitôt qu'on cessait de pousser le piston.

L'injection terminée , il s'est produit au bout de quelques instants, chez deux des animaux, de la titubation et de la prostration, tandis que chez les deux autres il n'est rien survenu. L'un des animaux est mort au bout de quarantehuit heures, dans la prostration et dans l'affaissement ; un second a succombé par accident, et les deux autres se sont rétahUs.

A l'autopsie de celui qui a péri lentement , on a trouvé , comme cela est indiqué plus haut, une méningo-encéphalite ; la distension des cavités droites du cœur et des grosses veines ; des taches ecchymotiques dans les poumons, et une rougeur uniforme de la muqueuse gastro-intestinale.

Il résulte évidemment de ces expériences que le sulfate de quinine introduit brusquement, en grande quantité et d'une manière directe, dans la substance de l'encéphale, l'excite fortement et peut en provoquer la phlogose, comme on verra qu'il le fait sur quelques autres parties avec lesquelles on le met directement en contact.

Mais si l'on voulait conclure de là que les quantités de sulfate de quinine que l'absorption peut transmettre à l'encéphale, doivent produire les mêmes effets d'irritation , on se tromperait beaucoup, ainsi qu'on va le voir dans les expériences suivantes.

Dans les injections de sels de quinine vers l'encéphale, il se développe des phénomènes qui résultent évidemment, d'une part, de la pression sur l'encéphale, et, d'autre part, de l'action d'un corps étranger rais brusquement en contact avec les parties les plus intimes du tissu de cet organe. Par conséquent, les injections par les carotides vers le cerveau, sont un moyen infidèle de connaître l'action de ce médica-

ACTION SUR l'uNCÉPIIALE. 1/|9

ment sur l'encéphale ; mais je devais en faire connaître les résullats, afin d'éviter une lacune dans les expériences.

J'ai pensé qu'en poussant les injections par l'aorte, à l'endroit où est la crosse de cette artère, je pourrais faire pénétrer dans le cerveau, par l'intermédiaire de la circulation artérielle, une assez forte quantité de sulfate de quinine, sans exercer de pression anormale sur cet organe ; il m'a semblé, en outre, qu'en introduisant le sel de quinine au delà du cœur, et ménageant ainsi ce viscère si impressionnable à l'action de la quinine, je pourrais porter la dose de celte substance à un chiffre plus élevé que dans les injections par la veine jugulaire, et obtenir par ce moyen le maximum des effets de cette substance.

J'ai donc tenté les expériences suivantes :

Qnatre-vlngt-quatrlènic Expérience.

Sur un chien de 30 kilogrammes, h l'aide d'une canule fixée dans la carotide gauche, et enfoncée jusqu'à ce qu'elle eût pénétré dans l'aorle, j'ai injecté rapidement, et en une fois, une solution de 3 grammes de bisulfate de quinine dans 90 grammes d'eau.

Aussitôt après l'injection, il y eut de l'agitation et une extrême tiluhalion; l'animal cherchait à s'échapper et à fuir; mais, comme au moindre mouvement il tombait sur le côté, il se traînait sur le ventre en se cramponnant au sol avec les pattes, et ne pouvait se tenir en équilibre un seul instant. Son œil était animé, sa respiration agitée, sa circulation accélérée, et il y avait une sorte de tremblotement de ses muscles; c'était une espèce d'ivresse avec agitation.

Au bout de quelques minutes, il fut saisi d'un accès de convulsions de tous les membres, qui dura cinq ou six minutes et s'accompagna d'écume à la gueule.

Quelques heures plus tard, la tilubation avait diminué, et elle élait dissipée quatre heures après l'expérience.

Le lendemain au matin, l'animal élait calme, en bon état, point fatigué ; néanmoins, il avait refusé de manger. Puis , dans la journée , il s'est remis peu à peu, et au bout de quelques jours il était complètement rétabli.

Quatrc-vliiK(-ciii(|iilèiuc Expérience.

Sur un chien assez fort, de 17 kilogrammes, j'ai injecté en une seule fois dans l'aorte, par la carotide gauche, dans laquelle j'avais fait pénétrer une longue canule, une solution de 2 grammes de bisulfate de quinine dans 90 grammes d'eau.

Pendant le temps de la première moitié de l'injection, il y eut de l'agitation et des mouvements convnlsifs ; puis, l'injection terminée, il est aussitôt survenu de la prostration. L'animal est resté abattu, accablé, les pupilles dilatées ; puis la respiration s'est graduellement ralentie, et la mort a eu lieu au bout de dix minutes après l'injection.

Dans la 70' expérience, où 2 grammes de sulfate de quinine avaient été injectés de la même manière dans l'aorte , il n'y avait rien eu de particulier pendant l'injection ; mais dès qu'elle fut terminée, il y eut de la tristesse, de l'abattement et de la lenteur dans les mouvements sans aucune titubaiion. Huit heures après l'expérience, l'animal était complètement remis.

Qualre-vioKt-slxUuie Expérience.

Désirant diminuer la susceptibilité de l'encéphale , et produire de celte manière une sorte de tolérance artificielle du sulfate de quinine , sur un chien de 26 kilogrammes, en bon état, j'ai injecté en deux fois, par la veine jugulaire, du C(Mé du cœur, une solution de 10 centigrammes de chlorhydrate do morphine dans 90 grammes.

Aussitôt après l'injection , l'animal s'est trouvé légèrement affaibli, chancelant, et un peu moins vif qu'auparavant : la pression que supporte le sang dans les artères avait à peine diminué. Cet état se prolongea durant une dcmi-houre sans changer d'une manière appréciable, les pupilles se tenant constamment un peu étroites. A ce moment, j'injectai dans l'aorte par l'intermédiaire de la carotide gauche, une solution de 2 grammes de bisulfate de quinine dans 90 grammes d'eau tiède.

A l'instant même, l'animal éprouva de l'agitation, une extrême titubaiion, de l'accélération dans la respiration, et un tremblotement avec frémissement des membres.

Au bout de quati e heures , la titubation avait diminué , l'animal commençait à se soutenir sur les pattes et à faire quelques mouvements ; l'agitation était complètement dissipée , mais la respiration continuait à être fréquente, et il y avait une grande répugnance au mouvement.

Dans la nuit, la torpeur augmenta ; le lendemain, l'animal était immobile, couché sur le flanc, les pupilles étroites, la respiration lente, le pouls petit et fréquent et la peau froide. La mort eut lieu dans la journée.

ACTION SUK l'i^NCÉPHALIî. 151

Ces quatre expériences sont fort concordantes, car dans trois d'entre elles il a manifestement existé , dans les premiers moments, une assez vive excitation de Fencéphale. Ainsi, immédiatement après l'injection, les animaux ont été agités, tremblants, cherchant à fuir, se cramponnant avec force au sol, ayant l'œil vif, animé, la respiration et la circulation accélérées , et présentant en même temps une extrême titubation ; deux fois il y eut des convulsions.

Cet ensemble constitue évidemment une période d'excitation dont la durée est fort courte.

Puis , au bout de quelques instants dans deux de ces expériences , et au bout de quatre heures dans les deux autres, l'agitation a cessé ^ les animaux sont restés abattus, répugnant à se mouvoir , ou se mouvant très lentement quand on les forçait à se remuer, ayant l'œil terne, la pupille dilatée, la respiration lente , le pouls petit et la peau froide.

L'affaiblissement de la pression dans les artères, mesuré à l'hémodynamomètre , ne s'est prononcé d'une manière évidente, dans la plupart des cas, qu'au moment de l'affaiblissement.

Cet état a duré jusqu'au rétablissement ou jusqu'à la mori de l'animal, et il a constitué une seconde période, dans laquelle a dominé la sédation; cette période, qui a commencé très prompfement dans deux cas et un peu plus tard dans les deux autres, a toujours eu une durée infiniment plus longue que la période d'excitation.

Dans l'une de ces expériences, l'introduction préalable d'une assez forte injection de sel de morphine n'a point empêché la période d'excitation d'avoir lieu ; mais elle a rendu plus prolongée et plus intense la période de sédation.

On remarquera que dans les quatre cas d'injection vers le cerveau, et dans les quatre cas d'injection par l'aorte, on a pu faire pénétrer chaque fois, sans causer la mort instantanée, une quantité de sulfate de quinine bien supérieure à celle que permettent les injections par la veine jugulaire vers le cœur.

Ainsi, j'ai pu en injecter de 2 à 3 grammes vers le cerveau , tandis que le plus souvent je n'ai pas vu dépasser de 18 décigrammes à 2 grammes de ce sel en injection vers le cœur, sans produire la mort instantanée.

On peut conclure de ces quatre expériences :

1° Que le sulfate de quinine, agissant directement sur l'encéphale , offre dans cette action une première période dans laquelle il existe une excitation non douteuse de cet organe , mais que cette période a ordinairement peu de durée et une intensité modérée ;

2° Que dans la seconde période, qui se produit promptement et dure longtemps, il se manifeste des signes de sédation, lesquels, parleur durée et leur importance, constituent en quelque sorte la véritable action de cette substance;

3° Que l'encéphale résiste avec plus d'énergie que le coeur à l'action sédative de ce sel.

On comprendra facilement après cela, qu'il existe une dillérence tranchée entre les effets résultant de l'arrivée brusque et en quantité notable, du sulfate de quinine, dans la substance propre du cerveau , par la voie des injections, et ceux qui se produisent quand ce sel arrive pour ainsi dire molécule à molécule dans cet organe, par la voie de l'absorption.

Dans la première catégorie se groupent les effets qui résultent des injections vers le cerveau ou vers le cœur.

Les premiers viennent d'être indiqués; quant aux seconds, si l'on se reporte à ce qui se passe lorsque l'injection se fait par les veines du côté du cœur, on voit : 1° que lorsqu'on a rapidement injecté une forte quantité de sulfate de quinine dans la jugulaire, l'animal jette quelques cris faibles, ou s'agite légèrement pendant un instant, ou enfin éprouve un léger roidissement comme pour résister ;i du malaise, puis meurt aussitôt; 2° que quand l'injection se fait lentement, ou quand la dose du sel n'est pas aussi forte, il se produit à ririslant même de la titubation , de l'agitation , de la dilatation des pupilles, très peu d'accélération de la respira-

ACTION SUR l'encéphale. 153

lion, un peu de tremblotement musculaire; mais surtout de l'affaissement et de la stupeur.

Dans ces dernières expériences , l'agitation des premiers moments s'est produite neuf fois sur dix-neuf cas d'injection, et cela lorsque l'injection avait été faite en une fois à la dose de 1 gramme de sel, ou lorsque ayant été faite en plusieurs fois, on avait fait pénétrer une plus forte quantité de sels. Les convulsions ne se sont manifestées que quatre fois, et toujours dans les expériences où l'on avait injecté une forte dose des sels du quinquina, en l'introduisant très étendue et par portions, à d'assez longs intervalles. La titubation s'est ordinairement dissipée dans un laps de temps qui a varié de deux à quatre heures.

Lors des autopsies, on a trouvé constamment un certain degré d'injection de la pie-mère, portant principalement sur les grosses veines , et une seule fois sur dix-neuf il y eut des traces de méningite et d'encéphalite. Ce fut sur un animal qui, après avoir reçu h grammes de cinchonine, avait eu des convulsions.

Dans la seconde catégorie se groupent à leur tour, les phénomènes qui résultent de l'introduction dans l'estomac ou dans l'intimité des tissus.

Ainsi, quand on étudie les effets qui se produisent après l'ingestion dans l'estomac, on observe :

1° Que quand on introduit dans cet organe, en une seule l'ois, 3 à 4 grammes de bisulfate de quinine, il se manifeste, au bout de peu d'instants, toujours de la titubation, quelquefois de l'agitation et rarement des convulsions ; puis constamment la sédation et la tendance à l'immobilité.

Ainsi, sur douze cas d'ingestion de 2 à h grammes de bisulfate de quinine en une fois, soit par l'incision de l'œsophage, soit à l'aide de la sonde œsophagienne, toujours la titubation s'est produite au bout de quelques instants, a été graduellement en croissant pendant cinq ou six heures, ne s'est dissipée que très lentement, et n'a définitivement cessé qu'au bout de vingt-quatre heures.

Une seule fois il y eut au début, de l'agitation, de l'excitation , et de l'accélération des mouvements respiratoires ; deux fois il est survenu des convulsions momentanées quelques heures après l'ingestion. Dans tous les autres cas, il y avait du calme, de la tendance à l'immobilité, de la lenteur dans les mouvements et une dilatation très prononcée des pupilles. Constamment, à la titubation ont succédé l'abattement, la faiblesse, la torpeur et la disposition à l'immobilité.

. 2o Que dans les cas où l'introduction du sulfate de quinine s'est fait lentement et graduellement, il n'a plus existé de phénomènes d'excitation : les animaux n'ont plus éprouvé que la tituhalion, l'afTaiblissement, la torpeur, la répugnance au mouvement; ils avaient une démarche lente, incertaine, vacillante, les quatre pattes fort écartées pour agrandir la base de sustentation, un air hébété et une forle dilatation des pupilles. Deux fois sur huit expériences il a existé quelques accès de convulsions.

La titubation alla graduellement en croissant jusqu'à la mort, et ne se dissipa que pour faire place à une profonde torpeur.

Dans tous les cas d'autopsie on a trouvé une injection plus ou moins forte de la pie-mère, jamais de traces d'encéphalite, bien que les animaux eussent, dans ces deux catégories d'expériences , vécu au delà de vingt-qualre heures.

Enfin , si l'on observe ce qui a lieu après les injections faites dans l'artère crurale, dans la plèvre et dans le tissu cellulaire, on reconnaît toujours la même série d'accidents; mais alors il n'y a plus de période d'excitation, on ne voit plus que la période de sédation.

En résumant ce qu'offrent de commun les divers groupes de cette seconde catégorie d'expériences, on trouve que la nature des phénomènes éprouvés par les animaux est la même que dans les expériences de la première catégorie : ce sont toujours des troubles qui indiquent la perversion, l'affaiblissement, la sédation, et enfin la destruction des fonctions du

ACTION SUR l'encéphale. 155

système nerveux encéphalo-rachidien , mais qui varient pour la forme qu'ils ont, et pour la marche qu'ils suivent, selon que la pénétration du sel de quinine, dans le tissu de l'encéphale, se fait en masses plus ou moins considérables.

Ainsi, les phénomènes d'excitation de l'encéphale avaient eu lieu, lors des expériences d'injection directe vers le cerveau, cinq fois, et les convulsions trois fois sur huit. Après l'injection dans les veines, ces phénomènes n'ont plus eu lieu que neuf fois , et les convulsions quatre fois sur dixneuf. Après l'injection en une seule fois dans l'estomac, il n'y eut d'agitation qu'une seule fois et des convulsions également qu'une fois sur douze. Enfin, après l'ingestion faite en plusieurs heures, on n'observa ni agitation, ni convulsion dans aucun des huit cas.

Il résulte évidemment de ces faits, que la période d'excitation du cerveau est d'autant plus courte et d'autant moins prononcée, que la pénétration des sels de quinine dans cet organe se fait lentement et que le sel est plus divisé. Que par conséquent cette période, qui est l'inconvénient de la médication par les sels de quinine à haute dose, peut ne pas exister, quand on administre ces substances par l'estomac, à l'état de division extrême et par doses fractionnées.

La seconde période, celle de sédation, se comporte d'une manière tout à fait opposée; elle est d'autant plus prononcée et d'autant plus durable, que la dose de sulfate de quinine a été plus forte ou a été donnée d'une manière continue et par doses plus fractionnées. Ainsi, les phénomènes qui la constituent 'ont été, dans mes expériences, à leur maximum chez les animaux dans l'estomac desquels le sulfate de quinine avait été ingéré en plusieurs fois. Or, comme cette période de l'action du médicament est précisément celle que le médecin veut obtenir, il en résulte qu'en administrant le sulfate de quinine par l'estomac et à hautes doses, on se place dans les conditions les plus favorables au succès de la médication.

Comme les différences dans la marche des phénomènes

sont fort tranchées, elles pcuvenlèlre éludices relativement à l'époque à laquelle ces troubles de l'encéphale commencent à se faire sentir, et relativement au moment oii ils se dissipent.

Cette élude est indispensable, en ce que ce sont précisément ces troubles qui vont servir de moyen de reconnaître le moment où les sels du quinquina pénètrent dans les organes, celui où ils en sortent et le degré d'énergie avec lequel ils agissent. C'est sur la connaissance exacte de ces troubles que vont s'appuyer toutes les règles destinées à guider le médecin dans l'administration des préparations de quinquina.

Quelle que soit la voie d'introduction des sels de quinine, la litubation, qui est le phénomène le plus apparent, se manifeste rapidement; on l'observe lorsque l'introduction a eu lieu par voie d'injection dans les artères carotides ou dans les veines jugulaires, aussitôt que l'expérience est terminée, et dans ces cas elle a été tout de suite à son maximum; lorsque l'introduction s'est faite par la voie de l'ingestion dans l'estomac, la titubalion s'est produite au bout de quelques minutes, quand le sel de quinine a été donné en une seule dose; elle a eu lieu, au contraire, graduellement, lentement, et plus d'une heure après le commencement de l'expérience, quand l'ingestion s'est faite par doses fractionnées. Les choses se sont passées de la môme manière après l'injection dans l'artère crurale, dans la plèvre et dans le tissu cellulaire; dans ces derniers cas, la titubation a été graduellement en croissant, et n'a atteint son maximum qu'au bout de quatre à cinq heures.

Ce qui vient d'être dit de la litubation se rapporte également aux vertiges, à l'alTaiblissementde la vue, à la dilatation de la pupille et à la stupeur qui se développent habituellement en môme temps et dans la même proportion qu'elle.

Cette rapidité de l'action des sels du quinquina sur l'en céphale, qui équivaut presque à l'instantanéité, prouve encore, comme elle l'avait déjà fait pour le cœur, l'existence d'une action directe de ces sels sur les organes, et démontre

ACTION SUR l'encéphale.

que, pour le cerveau comme pour le cœur, elle ne peut pas être, ainsi que M. Mêlier l'avait prétendu , un effet de la liquéfaction du sang. Il n'est pas plus possible d'attribuer à la dissolution générale du sang la titubation, les vertiges, la perle de la vue et l'affaiblissement extrême qui se produisent à l'instant môme de l'injection dans une artère du côté du cerveau, qu'il ne l'a été de lui attribuer la cessation brusque des battements du cœur aussitôt une injection dans la veine jugulaire.

Ces troubles fonctionnels de l'encéphale ont une persistance qui a varié en raison de la voie par laquelle l'introduction des sels de quinine a eu lieu, et en raison du temps que celle-ci a duré.

Ainsi, après les injections faites en une fois, soit parles carotides, soit par l'aorte, ces troubles ne se sont dissipés qu'au bout de deux à quatre heures. Après les injections dans la veine jugulaire, ce n'a été qu'au bout de quatre à six heures, et après l'injection dans l'estomac, ils n'ont cessé qu'au bout de douze à quinze heures.

Quand l'introduction des sels s'est faite en plusieurs fois et qu'elle a duré pendant un laps de cinq à six heures, ces phénomènes ont eu une bien plus grande intensité et surtout une durée bien plus prolongée ; l'intensité, peu considérable de prime abord, s'est graduellement et très notablement accrue, à la différence de ce qui était arrivé quand l'introduction s'était faite en une seule fois, où les effets, intenses d'abord, allaient graduellement en décroissant. En thèse générale, la durée des troubles de l'encéphale après l'administration des sels de quinine par doses fractionnées, a généralement été le double de celle qui a suivi l'administration de ces sels en une seule prise.

Il faut induire de ce fait constant que, lorsqu'on veut frapper un seul coup énergique dans les maladies, le quinquina doit être donné en peu de doses; tandis que quand on a besoin d'une action permanente, il faut le donner à doses fractionnées.

Enfin, si l'on veut bien remorquer que ces troubles se produisent instantanément, qu'ils se dissipent d'eux-mêmes, et que, quand la mort a lieu pendant qu'ils subsistent dans toute leur intensité, on ne trouve pas dans l'encéphale de lésions matérielles suffisantes pour expliquer leur existence, on sera disposé à penser que ces altérations de fonctions sont des troubles purement dynamiques.

Il faut donc conclure de toutes ces expériences :

1° Que les sels de quinquina ont une action directe et instantanée sur l'appareil encépbalo-racbidien, dont ils pervertissent, affaiblissent et anéantissent les fonctions;

2° Que cette action se décompose en deux périodes, l'une pendant laquelle il y a de la perversion et de l'excitation ; l'autre pendant laquelle se produit la sédation;

3° Que la première période est d'autant plus prononcée que ces sels ont été introduits brusquement, directement et pour ainsi dire en masse dans le cerveau ; mais qu'alors elle a presque toujours une durée assez courte ;

li" Que la seconde période, celle que l'on cherche à obtenir dans la médication à haute dose, est en général dominante; mais qu'elle vient d'autant plus vite et dure d'autant plus longtemps que ces sels ont été introduits indirectement, lentement et pour ainsi dire molécule à molécule dans l'encéphale ;

5° Enfin, que cette action est purement dynamique, et n'arrive au degré de phlegmasie que dans des cas rares où l'action a été trop énergique ou trop directe.

Giacomini, Sandri et M. Mêlier ont observé la même série de phénomènes, c'est-à-dire une excitation passagère, à laquelle succédait une sédation prolongée des centres nerveux, et ils ont également remarqué les mêmes altéralions anatomiques , c'est-à-dire des traces de congestion dans les grosses veines de la pie-mère, et point de signes de méningite.

Quittons le champ de l'expérimentation et plaçons-nous maintenant sur le terrain de l'observation des phénomènes

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qui se produisent chez les personnes qui prennent le sulfate de quinine à haute dose, nous observerons une série d'effets analogues à ceux qui viennent d'être étudiés.

Ainsi, les malades qui prennent ce sel à la dose de 25 à 30 centigrammes en une seule prise, ou à celle de 1 gramme par plusieurs prises en douze heures, éprouvent ordinairement de la pesanteur et de l'embarras dans la tête , quelquefois de la céphalalgie, souvent des bourdonnements d'oreilles, des vertiges et une légère titubalion.

Si la quantité du sel a été plus forte, ou si les doses ont été trop rapprochées, ces troubles sont bien plus prononcés; ils peuvent s'accompagner d'un sentiment de plénitude, de tension et de battement dans la tête, de rougeurs et de bouffées de chaleur cà la face, d'animation dans l'œil, d'épis- Iaxis, d'agitation, d'inquiétude et de soubresauts dans les membres, tous phénomènes qui indiquent un certain degré d'excitation de l'encéphale.

Ces troubles sont le plus souvent peu prononcés et ont une durée de quelques heures, après quoi surviennent un affaissement et une somnolence modérés, un léger engourdissement et une faible prostration.

Si la quantité de sulfate de quinine a été portée à 2 grammes et au delà , donnés d'une manière continue pendant [)lusieurs jours, au lieu d'une sédation légère, on observe de l'accablement, un affaissement très prononcé, de la stupeur, de la somnolence, beaucoup de titubation, de la dureté de l'ouïe, de l'affaiblissement de la vue , avec dilatation des pupilles ; un état très obtus de la sensibilité, un affaiblissement très prononcé des mouvements musculaires, et du frémissement avec tremblotement des membres, phénomènes qui dénotent une diminution notable dans la sensibilité générale et dans la contractilité des muscles. Et si enfin la dose de sulfate de quinine a été trop forte, ces accidents vont jusqu'à la perte complète de connaissance, la perte absolue de la vue et de l'ouïe, l'insensibihté de la peau et l'immobilité complète des membres.

Comme ces divers troubles sont importants à connaître , parce qu'ils indiquent d'une manière bien précise le mode d'action du quinquina, ils vont ôtre étudiés chacun en particulier.