DEUXIÈME PARTIE

MODE d'aBSOIIPTION ET d'ÉLIMINATION DES SELS DU QUINQUINA.

Arrivé clans l'eslomac , le quinquirua pris en nature éprouve un certain nombre de décompositions. La partie ligneuse non digérée passe dans les intestins sans avoir subi de transformation; la gomme et l'amidon, assimilés par les sucs digestifs, sont absorbés et servent à la nutrition; les matières extraclives, telles que les rouges cinclioniques, sokibies et insolubles, ainsi que les matières coioranles jaunes, sont probablement en grande partie altérées par la puissance digestive, par conséquent digérées et en partie absorbées sans subir d'altération, pour passer de là dans le sang. Enfin, les alcaloïdes déjà combinés avec des acides, ou s'y combinant par le fait de leur contact avec le suc gastrique, sont dissous et absorbés sans altération pour passer directement dans le sang. Les acides organiques qui entraient dans ces combinaisons sont, ainsi que l'ont prouvé WM. Laverau et Millon, décomposés et transformés en acide carbonique, tandis que les acides inorganiques passent sans être transformés.

Il est à peu près certain que toute la portion des alcaloïdes qui est absorbée passe directement dans le sang sans être décomposée par les sucs digestifs, car les eflets pbysiologiques que produisent ces bases organiques sont constamment proportionnels à la quantité qui en a été ingérée; ce qui n'aurait pas lien si elles étaient soumises à la puis-

'2/l2 QUINQUINA liT SES COMPOSÉS.

sauce variaLli! tle la force digcslive, qui en décomposerai l lanlôl plus, lanlôL moins.

De l'estomac, ces alcaloïdes, quinine, ciiichonine, quinidine, cinchonidine, etc., passent dans le sang, et ce passage est très rapidé, puisque des troubles cérébraux peuvent se produire presque à l'itislant môme de l'ingestion dans l'cs- ■tomac.

La présence de la quinine dans le sang a été constatée par MM. Lannaux etFollin, ancien prosecteur de la Faculté, [)ar M. 0. Henry, chef des (ravaux chimiques à l'Académie de médecine , et par M. Fordos, pharmacien de l'hôpital Saint-Antoine (1).

On doit à M. 0. Hem-y lui procédé bien plus sûr et don-

(1) Voici le procédé suivi par MM. Lannaux et Follin pour trouver la quinine dans le sang du fuie :

Nous avons, disent ces messieurs , introduit dans l'estomac d'un chien robuste et de moyenne taille, 8 grammes de sulfate de quinine on suspension dans 123 grammes .d'eau; puis nous avons lié l'œsophage et la verge. La mort eut lieu au bout de six heures.

Le foie, détaché avec soin, sans que le canal digestif eût été ouvert, a été coupé en morceaux, puis introduit dans un matras avec de l'alcool îl iO degrés cl soumis à une ébuliition d'une demi-heure.

La dissolution alcoolique filtrée était sans action sur les papiers rouge et bleu de tournesol. Celle liqueur, d'un j;iunc clair, a été traitée à chaud par le noir animal lavé, i)uis filtrée de nouveau. Le produit obtenu, parfaitement incolore, a été évaporé au bain-marie dans une capsule de porcelaine. A mesure que l'évaporation avait lieu, la saveur de cette solution devenait noiablement amère, ce liquide prenait une teinte sensiblement jaunAlrc. Arrivé à un degré de coiiccntratiou convenable, il a été retiré du bain marie et abandonné à l'évaporalion spontanée.

Le lendemain, on trouva nu fond de la capsule un léger résidu soluble, d'une couleur jaune clair, d'une saveur excessivement amère, sans action sur le papier de tournesol.

Afin de s'assurer que ce produit contenait réellement du sulfate de quinine, nous avons dû eu extraire de la quinine. A cet effet, on l'a fait bouillir dans de l'eau distillée avec environ / gramme de magnésie calcinée, et l'on a porté l'action de la chaleur jusqu'à siccité. La masse obtenue, agitée pendant quelques minutes avec de l'alcool à 40 degrés, a été chauffée au bain-marie, puis jetée .«nr un filtre. La liqueur filtrée, frauchemcnt

MODE n'AnsOUPTION.

nant beaucoup plus de garanlii; (rcxaclilude. [trodédé peut si^rvii- ("gaiement ù déteruiiner la quahlilé de rpiiiiihe exislanle dans un liquide quelconque (1).

lutroduils dans le sang, les sels des alcaloïdes du quinquina s'y conservent à l'état de solubilité complète. M. Mialhe (2) avait cru le contraire : il supposait que ces sCls. se trouvant en présence dos carbonates do potasse iE't de soude avec excès de base qui se trouvent dans le sang, y étaient décomposés ; que leur acide attiré par ces alcalis minéraux, s'en séparait, et qu'alors les alcaloïdes végétaux mis à nu se déposaient à l'état de poudre insoluble, laquelle simissant à l'albumine du sang, épaississait ce liquide et occasionnait ainsi le ralentissement de la circulation.

alcaline pt d'unê saveur très nmèic, a élé évaporée au bain-marie , près surée jusqu'à siccilë el abandonnée ensuite à révaporation.

Au bout de quelques beures, il ne rcsLait au fond do la capsule qu'un résidu d'un blanc grisAtre, d'une saveur exccssivenicnl amère, bleuissant uu papier de tournesol rougi et préalablement trempé dans l'alcool. Ce résida, traité à chaud par l'eau distillée, ne s'est point dissous, màis la dissolalion s'est promptement opérée par l'addition d'une goutte d'acide sulfurique; quelques gouttes d'ammoniaque versées dans cette liqueur y font naître des flocons blancs, de nouveau solubics dans l'acide sulfurique, et possédant d'ailleurs tous les caractères de l'hydrate de quinine (a).

Ce procédé d'analyse, qui laisse à désirer, ne peut servir que pour faire reconnaître la présence de la quinine dans le sang.

(I) On traite le sérum du sang par l'alcool , qui coagule l'albumine; on filtre, et alors la liqueur filtrée est soumise à un traitement qui permft d'extraire toute la quinine qui se trouve dans une liqueur quelconque.

Voici quel est ce traitement :

On précipite par une solution de tannin tout l'alcaloïde qui se liouvc dans la liqueur. On recueille le préci|)ilé sur un filtre, et on le mélange à un léger excès de chaux hydratée. Puis on dessèche il l'étuve , on pulvérise et l'on traite à chaud par l'alcool (?,G Cartier) , qui dissout l'alcaloïde et laisse inallaqué le tannatc de chaux.

L'alcool filtré et évaporé laisse pour résidu l'alcaloïde du quinquina,

(1) Journal de pharmacie, 2' série, t. XXI , ji. 228 (183.'')).

(2) Traite do Vart de formuler, ISr;, p. 227.

(rt) Écho (lu niniiilf snviinl, annvf If.i.'l, l'i si>nuslic. |i. tî3}).

2;î|Zi QUINQUINA ICT SlCS COMPOSÉS.

Celte opinion est complolement erronée; non-soulemenl les sels acides des alcaloïdes du qijin(|uina reslenl en solution dans le sang, mais encore leurs sels neutres, bien que peu solubles, s'y dissolvent en partie.

J'ai fait avec M. Quevenne les expériences suivantes, qui prouvent ce l'ait de la manière la plus péremptoire :

1° Une solution fdtrée et saturée de sulfate de quinine a été mise, d'abord avec parties égales, puis avec un tiers, de sérum du sang, à la température de 20 degrés. Les liqueurs sont restées claires et sans aucun dépôt pendant vingt-quatre heures.

2° 5 centigrammes de sulfate neutre de quinine en poudre ont été mis en contact, d'une part avec 20 grammes d'eau pure, et d'autre part avec pareille quantité de sérum du sang. La solution dans le sérum a été complète, et au bout de vingt-quatre heures il n'y avait pas de dépôt sensible. La solution dans l'eau a été incomplète ; elle contenait du sel en suspension, et enfin il y avait au fond du vase un notable dépôt.

3° 10 centigrammes de ce même sel en poudre ont été mis dans de l'eau et dans du sérum ; la dissolution n'a été complète dans aucun de ces liquides, mais le dépôt de la solution dans l'eau était double de celui qui existait dans le ■gérum du sang.

Ces deux dernières expériences ont été répétées dans de l'eau et dans du sérum portés à AO degrés, température du corps de l'homme, et les résultats ont encore été à peu près les mêmes, seulement la faculté dissolvante de l'eau a été un peu augmentée, et celle du sérum du sang est restée la même.

Les autres alcaloïdes du quinquina se comportent dans le sang de la môme manière que la quinine.

Ainsi, il est bien constaté que les sels de ces alcaloïdes passent en nature dans le sang à l'état de carbonates acides si leur acide a été décomposé dans l'estomac, et à leur état

MODii d'absouptio.x. 2/15

primitif" si rnrido en était indécomposable, et qu'ils restent romplétement dissous dans ce liquide.

Le sang chargé des alcaloïdes les porte rapidement dans tous les organes ; la rapidité de celte transmission est très grande : elle est instantanée quand les alcaloïdes ont été introduits dans le sang veineux par voie d'injection. Elle peut avoir lieu au bout de quelques instants, lors de leur introduction dans l'estomac. MM. Lannaux et Follin ont trouvé qu'au bout de six heures il y avait de la quinine dans le foie, et tout porte à croire qu'elle y était bien avant.

En général, les alcaloïdes sont plus abondants dans les organes qui contiennent le plus de sang. Pourtant, Orfila n'en a pas trouvé dans la rate quand il y en avait dans le foie, fait qui s'accorde avec ce qui se produit après l'ingestion des substances inassimilables, telles que l'arsenic, le plomb, le mercure, etc., qu'on trouve toujours dans le foie avant de les pouvoir rencontrer ailleurs.

Rien ne fait supposer que les centres nerveux, sur lesquels ces alcaloïdes agissent si puissamment, en soient plus pénétrés que les autres organes.

Il est bien probable que les divers liquides de l'économie contietment aussi quelque portion de ces substances à l'étal de dissolution ; mais il faut, sous ce rapport, les distinguer en deux classes, en ceux qui ont une destination particulière, et en ceux qui servent de voie d'élimination. Les premiers contiennent toujours très peu de ces sels d'alcaloïdes.

M. Landerer (1), chimiste distingué d'Atbènes et connu par des travaux importants, a cependant trouvé de la quinine dans les larmes.

J'ai cherché, mais en vain, cet alcaloïde dans la salive et dans le mucus bronchique.

M. Quevenne a constaté, après M. Landerer, l'existence rie la quinine dans la sérosité des hydropiques. Il en a

(1) Journal de pharmacie , juillet 1847, p. 43.

2li(i (ILIISQUIKA W\' SUS CUMl'OSliS.

Il'ouvo iipproximalivoineiit 6 milligiammes par lilro, quaiitilo, comme on le voit, très minime (1),

(l) Analyse c{e la scrosiïc d'un hydropique mis à l'usage du sulfate de quinine.— Comme cette analyse est ce qu'on a fait de plus exact en ce genre, je la donne en entier, afin que les lecteurs se trouvent à même de juger de sa valeur, et de la ri'péler s'ils le désirent.

Un homme atteint d'une maladie de Briglit fut mis, dans le but de inodifier l'état organique de ses reins, à l'usage du sulfate de quinine; il prit chaque jour, pendant un mois, une potion contenant \ gramme de bisulfate de quinine , et durant ce laps de temps , ses urines , examinées plusieurs fois avec l'iodure ioduré de potassium, donnèrent constamment un précipité d'iodure de quinine assez abondant, La médication ne produisit aucun effet curatif, et le malade succomba leuco-plilcginatique. Le jour de sa mort il avait encore pris du siilfale de (|uinine, et ses urines, examinées avec l'iodure do potassium, donnèrent le précipité caractéristique.

Ou prit 1960 grammes du liquide épanché dans l'une des plèvres. Ce liquide, très légèrement rosé , fut soumis à l'analyse par M. Quevenne, qui a bien voulu me remettre la note suivante.

Par un repos de douze heures, il s'en sépare quelques rares flocons hlanchùlrcs que l'on rejette. Alors Je liquide est limpide.

On ajoute : i litres d'alcool à 89 degrés centigr. , environ deux fois le volume du liquide primitiL

Le mélange se trouble et laisse former par le repos des flocons d'albumine que l'on isole plus tard , et dont on se débarrasse au moyen de la flltration.

Le liquide filtié est disiiilé.puis évaporé jusqu'à réduction à environ 30 grammes.

Dans cet étal il précii)ite par le tannin et l'iodure de potassium ioduré; mais comme on ne distingue d'ailleurs qu'une saveur fortement saline, sans amertume, ces deux premières réactions, accomplies au milieu de ce liquide Irès chargé de sels, ne prouvent absolument rien , quant à la quinine, et peuvent très bien être attribuées à tout autre corps.

La seule conclusion permise jusque-là était celle-ci : S'il y a de la quiuine dans ce liquide, ce ne peut èlre qu'en quantité très minime; il s'agissait donc de se débarrasser le plus possible des sels étrangers.

En conséquence, la masse du résidu, dans lequel il s'est formé un dépôt cristallin, est additionnée de 1 gramme de tannin dissous dans un peu d'eau. Le mélange s'épaissit en bouillie et parait contenir des matières organiques et des sels minéraux. On étend d'un peu d'eau, ou verse le tout sur un fiUrc , où on laisse égoutter, puis on comprime. Ou redélaic dans 23 grammes d'eau , on fait égoutter et l'on comprime comme la première fois.

On mêle au résidu ainsi lavé 'i grammes de chaux élfinte , on laisse à

MOUli u'aBSOUI'TION.

Le même M, Ltinderer [Kirail avoir le [jrcmier constaté

l'air peudant dix heures, puis ou achève de dessécher à l'étuve. Le résidu, de couleur chocolat , est réduit, en poudre Dric , et traité par l'alcool à 96 degrés ceutés. bouillant.

La solution DItrée, limpide, incolore, évaporée au bain-niarie, laisse un résidu jaunâtre cristallin pesant OS' , 13.

Ce résidu est repris par 2 grammes d'eau chaude, très légèrement acidulée avec de l'acide sulfurique. Une portion s'y dissout, l'autre reste suspendue sous forme de flocons jaunâtres. On verse sur un très petit Gltre, et l'on obtient ainsi finalement une solution limpide, d'une teinte légèrement paille , dont voici les propriétés :

Nul reflet opalisant;

Saveur d'une amertu);ie très viarquiie, et eu même temps uu peu saline; Solution de tannin au dixième, flocons blancs très abondants; lodure ioduré de potassium , trouble bruuAlre fortement prononcé ; Oxalalc d'ammoniaque, simple nébulosité;

Solution de sublimé au \ingtième, flocons blancs moyennement abondants ;

Prolonitrate de mercure , trouble blanc très prononcé , mais fugace ; Acide nitrique concentré, rien;

Chlorure de baryum , trouble très léger, ne disparaissant pas par l'acide nitrique;

Ammoniaque, trouble blanc léger; un excès de réactif éclairait le liquide.

La saveur, le tannin, l'iodure, indiquaient qu'il y avait là une base alcaline végétale , qui , dans le cas dont il s'agit, ne pouvait être que de la quinine.

Quant à l'absence du reflet particulier, opalisaul, qui forme un des caractères de cette base, nous allons en trouver l'explication un peu plus loin,

La grande abondance du précipité fourni par le tannin, le trouble produit psrles sels de mercure, devaient faire présumer qu'il s'y rencontrait aussi quelque matière organique provenant de la métamorphose de substances protéiques, susceptible de former une combinaison insoluble avec les réactifs dont il s'agit.

Dans l'impossibilité où l'on se trouvait de débarrasser une si petite quantité de quinine des matières étrangères, et de la soumettre à la balance, il a fallu recourir aux solutions comparatives progressivement étendues jusqu'à disparition de saveur.

Nous avons dissous du sulfate de quinine dans de l'eau acidulée avec l'acide sulfurique, et nous y avons ajouté les chlorures sodique et potassique que nous savions exister dans la liqueur à doser. Cette addition n fuit

la présence de la quinine dans le !ait des fenrimes mises à l'usage de ce médicament (1).

Cependant j'ai fait plusieurs fois la môme tentative sur le sérum acide du lait de nourrices qui prenaient pour dos rhumatismes aigus des doses de 2 et 3 grammes de sulfate de quinine par jour, et je n'ai jamais pu retrouver l'alcaloïde.

M. le docteur Robert-Latour, qui a donné plusieurs fois de suite le sulfate de quinine, à la dose de 1 gramme par jour, à une nourrice, n'a jamais pu distinguer la moindre trace d'amertume dans son lait.

En raison de son importance, j'ai voulu, il y a peu de temps, reprendre de nouveau la question, et j'ai profité du séjour dans mes salles, d'une femme qui avait besoin de prendre du sulfate de quinine. J'ai prié M. Quevenne de faire les recherches nécessaires pour étudier ce lait ; et cet habile chimiste a trouvé un cinquième de milligramme de quinine sur 57 grammes de lait, ce qui donne au plus 3 milligrammes 1/2 de quinine par litre de lait (2).

On voit par là quelle petite quantité passe dans le lait, et combien peu il faut compter sur l'intervention des nourrices

loul de suite disparaître le reflel azuré qu'avait la solution pure de l'alcaloïde.

Alors , nous avons constaté que , pour avoir un degré d'amertume analogue à celui du liquide à doser, il fallait 20 centigrammes de sulTale de quinine pour 100 grammes d'eau, ou 2 milligrammes par gramme.

Or, le poids de la solution qui contenait tout le sulfate de quinine dissous dans les 1960 grammes du liquide de la plèvre étant de 2 grammes, on en doit conclure que celui-ci contenait une quantité de quinine représentée par 4 milligrammes de sulfate de quinine.

Comme il est impossible de supposer qu'on ait pu retirer sans perle toute la quinine qui se trouvait engagée dans une masse de liquide organique si considérable, il faut bien admettre qu'on en a perdu de la moitié aux deux tiers , de telle sorte qu'on doit admettre qu'il y avait en réalité à peu près 6 milligrammes de sulfate de quinine par litre de sérosité.

(1) Journal de pharmacie , ISil , p. 103.

(2) Femme de trente ans, atteinte d'un ictère simple depuis vingt-trois

MODE d'absorption. 2A9

dans le trailomeiit des maladies des enliuils, à l'aide du quinquina pris par la nourrice.

Personne n'a encore cherché les alcaloïdes dans la bile : il est probable que ce hquide en contient; mais comme, à en juger par les autres liquides, la quantité en est minime, il faudrait plus de bile que n'en contient une vésicule biliaire pour espérer, avec quelques chances de succès, en découvrir.

Il devient évident d'après cela que les sels de quinine n'ont point de détermination pour aucun de ces liquides, et qu'ils ne ressemblent pas sous ce rapport cà certaines substances que M. A. Bernard a démontré avoir une détermi-* nation élective. Ces sels ne se trouvent donc qu'en très minime quantité dans les liquides qui ne servent pas de voie d'élimination.

Les liquides destinés à servir de voie d'élimination ne se comportent pas tous delà même manière.

On n'a point encore constaté la présence des sels de quinine dans la sueur des malades mis à l'usage de ces sels, quelque élevée qu'en ait été la dose. De quelque manière que je m'y sois pris , je ne suis jamais arrivé sous ce rapport qu'tà des résultats négatifs.

jours. Elle a pu, dit-elle, se tirer dans les premiers temps (son lait est maintenant ilgé de dix mois) jusqu'il trois verres de lait par jour ; maintenant elle n'en pourrait fournir qu'un ou deux.

Celte malade ayant pris, le 31 janvier 1831, 0,80, et le 1" février 0,60 de sulfate de quinine, on a recueilli, le 1" dans le courant de la journée, et le 2' au malin , difrérenls échantillons de lait. Ce liquide offre la saveur douce, sucrée, fade, ordinaire au lait de femme, sans le moindre soupçon d'amertume.

57 grammes de ce lait sont additionnés de 4 volumes d'alcool à 90 degrés.

On précipite ainsi le caséum et la matière grasse, et le liquide filtré ' retenant In lactine et les sels solubles, est évaporé à siccité. '

Le résidu , pulvérisé finement, est traité par l'alcool à 96 degrés bouillant qui laisse indissoute la presque lolalité de la lactine, et enlève les sels et les matières exlractives.

Le nouvel extrait fourni par cette solution est repris par un peu d'eau très légèrement acidulée avec de l'acide sulfuriquc; le liquide filtré et limpide, rédml par évaporalion à i gramme , et qui devait contenir do

250 UUIISQUINA ICT SliS CUail'OSES.

Ainsi, des rliumalisaiils et des sujets alleints de lièvre typhoïde, mis à l'usage de 15 décigi-amnies à 2 grammes par jour de sulfate de quiiiiiio, n'ont jamais senti la moindre saveur amère dans la sueur abondante qui les couvrait; l'un d'eux, dont le visage ruisselait de sueur, la sentait tomber dans sa bouche el lui trouvait la saveur salée qui lui est ordinaire.

J'ai plusieurs fois goûté avec attention des linges mouiljés de celte sueur, ou du papier gris qui en était imbibé, e,t je n'ai jamais perçu aucun sentiment d'amertume. • Enfin, j'ai eu recours à un moyen de recherches, indirect à la vérité, mais cependant assez sûr.

la quinine s'il eu avail passé dans le lait , offre les propriétés suivantes : Saveur salino non amère; Solution de tannin au 1/10°, rien;

Réactif de M. Bouchardat (iodure de potasse ioduré), opalinilé très prononcée.

La dernière réaction semble indiquer la présence de la quinine , et , d'après des expériences comparatives que nous avons faites avec une solution de sulfate de cette base, on peut croire que le degré de trouble obtenu correspondrait à une quantité de quinine d'environ l/l.'),000 du poids du liquide sur lequel on opérait (I gramme).

Or, en admettant moitié ou même deux tiers pour la perte inévitable dans toutes rccberches sur les matières organiques, ce serait donc tout au pins 1/5000" de quinine (lesquels correspondraient à Ijo" de milligramme) passé dans les 57 grammes de lait sur lesquels on a opéré.

C'est bien peu, et encore devons nous ajouter que pous aurions besoin, pour établir chimiquenieut notre conviction rclalivenienl au passage de la quinine dans le luit, de faire de nouveaux essais sur des quantités plus considérables.

Nous n'accordons, d'après cela, à notre expérience ci-dessus rapportée, que la valeur d'une présomption et non celle d'une certitude.

Nota. — Le lait de cette femme se tarissant chaque jour davantage, sous l'influence des circonstances dans lesquelles elle éiait placée, et d'ailleurs l'administration du sulfate de quinine ayant dû être suspendue, il n'y a pas eu possibilité de pousser plus loin celte recherche.

Pendant l'usage du sel de quinine , et en même temps que le lait était recueilli , les urines accusaient d'une manière évidente la présence de l'alcaloïde, par l'iodure de potassium ioduré.

MOUE D AUSOlU'TlON. 251

Coiimie on le verra plus loin , lés urines entraînent oi clinairenienl avec elles, la nioilié du sulfate de quinine pris par les malades; si la sueur en entraîne à son tour une portion quelconque, il est à supposer qu'en activant celle sécrélion, cette portion dovrail augmenter, et que par contre, la quantité contenue dans les urines devrait diminuer.

J'ai donc traité trois malades atteints de rhumatisme chronique, eu leur administrant le sulfate de quinine en même temps que j'excitais la transpiration.

Le premier prit tous les deux jours un bain de vapeurs, en même temps qu'il avalait chaque jour i gramme de sulfate de quinine; en onze jours, il avait par conséquent pris 31 grammes de sulfate de quinine: il en élimina par les urines, comme le précédent, environ 7 grammes,

Le second fut mis au même traitement; de plus, il lui fut prescrit de garder le lit toute la journée. 11 prit en quatorze jours lû grammes de sulfate de quinine et quatre hains de vapeurs ; il élimina par les urines 8^' ,50.

La troisième malade garda le lit tout le temps de l'administration du sulfate de quinine à la dose de 1 gramme par jour. Elle était constamment baignée d'une sueur excessivement abondante. Elle prit en sept jours 7 grammes de sulfate de quinine; elle en rendit par les urines

La quantité de sulfate éliminé par les urines de ces trois malades se trouve dépasser la moyenne habituelle, par conséquent les sueurs n'en ont pas dû emporter beaucoup.

Ces faits nu? ) araissent établir d'une manière irréfragable que les sueurs ne contiennent qu'une très petite portion des sels du quinquina.

Les liquides fournis par la membrane muqueuse du tube intestinal ne semblent pas non plus entraîner avec eux beaucoup d'alcaloïde. Chez un malade qui ne prit qu'une dose de 2 grannnes de sulfate de quinine, et qui mourut vingt-qui»lre heures après, sans avoir eu de selles ni d(.' vomissements, je n'ai retrouvé dans le tube digestif que quek

ques ceiiligrammos de quinine. On verra plus loin (|iic les malades qui prennent le sulfate de quinine en môme temps que des purgatifs n'en éliminent pas moins que les autres par les urines.

Celles-oi, au contraire, contiennent une proportion considérable des alcaloïdes ingérés. Ce fait capital a été constaté d'abord par M. le professeur Piorry, sous les auspices duquel MM. Lavolley et Fermond (1) firent les premières analyses de ce liquide chez des malades qui avaient pris du sulfate de quinine.

J'ai constaté, de mon côté, que la cinchonine, la quinidine et la cinchonicine se retrouvaient également dans les urines.

Ces substances ne s'accumulent jamais dansle sang, quelle qu'en soit la quanlilé administrée; les analyses font voir qu'on n'en trouve jamais qu'une quantité assez petite dans la portion de ce liquide contenue dans les gros vaisseaux ; ces alcaloïdes ne l'ont en .quelque sorte que le traverser, en l'abandonnant presque aussitôt qu'ils y ont pénéiré. Néanmoins, quoique la durée de ce séjour soit courte, il paraît fort probable qu'une portion quelconque en est détruite et brûlée dans le sang, en subissant les mêmes modifications que celles qu'éprouvent les gommes , le sucre, etc., modifications dont on doit la connaissance à Liebig.

Des expériences que j'ai faites confirment cette opinion. Si l'on analyse les urines de malades qui prennent tous les jours une quantité donnée de sulfate de quinine, on y retrouve habituellement au moins la moitié de l'alcaloïde ingéré, tandis que lorsqu'on examine celles des malades qui ne prennent la même dose qu'une fois tous les trois jours, on n'en retrouve guère que le tiers. On peut raisonnablement supposer que, chez ces derniers, la modification chi-

(1) BiiUclin clinique de 1834, et Traité de médecine pratique, t. YI , p. 162.

MODE u'aiîsorption. 253

niique ayant eu plus le temps de se faire que chez les premiers, a produit chez eux un eiïet plus prononcé.

Ces suhstances sont-elles éliminées complètement au bout de peu de temps, ou bien en resle-t-il quchpies parties dans les tissus ? C'est à quoi on ne peut répondre d'une manière pi'écise dans l'état actuel de nos connaissances. M. Clialin avait supposé que les substances qui devaient être éliminées de l'organisme, l'étaient dès que les urines n'en présentaient plus de traces -, mais, M. Orfila neveu, a constaté que la plupart d'entre elles pouvaient rester dans les tissus longtemps après qu'elles avaient cessé de paraître dans les urines. M. Chatin avait encore induit de ses expériences que plus les substances inassimilables étaient douées de pouvoirs toxiques, plus elles étaient rapidement éliminées. Or, on verra plus loin que les alcaloïdes du quinquina, qui ne sont pas des substances dont la puissance toxique soit comparable à celle de l'arsenic, sont éliminés parles urines aussi rapidement que lui.

On ne sait donc rien de positif sur ce point, qui appelle de nouvelles recherches.

La connaissance de la manière suivant laquelle les sels de quinine, de cinchonine et de quinidine sont absorbés et éli* minés, étant d'un gi and intérêt pour le médecin, puisqu'elle seule peut le guider dans l'administration de ces substances, je vais présenter, avec quelques détails, tout ce qui est relatif à leur absorption et à leur éHmination.

MODE d'absorption DES SELS DU QUINQUINA.

Le quinquina et les alcaloïdes qui en dérivent, s'administrant surtout dans des maladies où les exacerbations se font à des époques déterminées, il faut que ces médicaments développent aussi leur action à des moments qu'on puisse également déterminer, (^es maladies ayant quelquefois une haute gravité, il faut encore que la médication puisse leur opposer, à temps voulu, toute son énergie. Pour arriver à ce

résultat, il était nécessaire de fixer : 1° le temps ((iie les sels de quinine niellent à (Hre absorbés et n agir sur l'économie ; 2° celui pendant lequel ils séjournent dans les organes et y font sentir leur influence ; 3" enfin, les rapports qui existent entre les quantités administrées, les quantités absorbées cl les effets produits.

J'espère être arrivé à la solution de ces problêmes thérapeutiques par les deux séries suivantes de reclierches ; l'une est l'élude de la pénétration de la substance médicamenteuse dans nos organes ; l'autre est l'observation des effets qui s'y produisent après cette pénétration.

Le moyen le plus sûr de suivre la marche des sels de quinquina dans l'économie animale, serait de faire l'analyse du sang; mais le travail serait trop compliqué , il ain-ait besoin de. comprendre tant de circonstances, qu'il n'est pas extraordinaire que personne no s'y soit livré. Heureusement on peut suppléer à celle diÛiculté, par l'emploi de l'iodure de potassium mis en contact avec l'urine des sujets auxquels on a fait prendre ces substances.

Comme les alcaloïiles passent fort prom{)tement du sang dans l'urine , il en résulte que les reclierches peuvent se ■faire sur ce liquide et donner des résultats aussi sCirs que s'ils avaient été obtenus avec le sang.

M, le professeur Bouchardat' parait ètrt^ le premier qui ait reconnu qu'en mettant de l'iodure ioduré de potassium en contact avec un liquide contenant l'un des sels des alcaloïdes du quinquina, il se fait une décomposition dans laquelle les éléments de l'eau sont séparés. D'une part, l'oxygène se porte sur le potassium pour former un oxyde de potassium, lequel se combine avec l'acide du sel de l'alcaloïde; d'autre part, l'hydrogène s'unit à l'iode pour former de l'acide iodliydrique , lequel se combine avec l'alcaloïde. L'autre partie de Tiod;' s'unissant au nouveau sel, il en résulte la formation d'un io(liir(> d'iodliydrate de quinine, de cinchonine ou de quinidine, complètement insoluble et de la couleur de la poudre du quinfpiina orangé.

MODE d'aUSORPTION.

Le tannin jouit aussi do la propriélé de précipiter ces îdcaloïdcs de leurs dissolutions pour on faire des tannâtes d'un blanc nuancé de vert, complètement insolubles. Mais ce réactif ne peut être employé pour l'étude des urines ; il se combine avec la chaux ainsi qu'avec les matières résineuses de l'urine et forme un précipité assez épais dans les urines à l'état normal. Aussi , malgré la prédilection de M. le docteur Viale pour ce réactif, il ne peut servir pour l'analyse de ce liquide.

L'iodure ioduré de potassium est ce qu'il y a de plus commode pour les reclierc lies sur les urines.

M. le professeur Bouchardal a proposé un iodure ioduré qui est trop épais , trop coloré , ce qui empêche de bien juper de l'abondance du précipité; de plus, il a l'inconvénient de donner quelquefois des précipités dans des urines qui ne contiennent point les alcaloïdes du quinquina.

Voici néanmoins la formule de cet iodure :

Iode 15 grammes.

Iodure de potassium ... 4 — Eau 300 —

Je me suis constamment servi dans mes recherches d'un iodure ioduré fait dans les proportions suivantes :

Iode 2 grammes.

Iodure de potassium ... 8 — Eau 250 —

Celte solution, moins sensibleque cellede M. Bouchardat, l'est assez pour déterminer la formation d'un précipité très évident dans un liquide contenant 1/50000° d'alcaloïde, c'est-à-dire un demi-centigramme par litre de liquide.

Il semble, d'après cela, qu'il n'y ait plus qu'à met'.re ce réactif en contact avec les divers liquides de l'économie dans lo!-;(piels on suppose l'existence des alcaloïdes, poirr obtenir un préci[)ité.

La chose n'est pourtant pas aussi simple qu'elle le paraît. t)omme il faut que ces licpjides n'aient point par eux-mêmes

une prédominance alcaline , il en résullc que le sérum du sang, donl la réaclion est fortement alcaline, n'est aucunement influencé par ce réacliC, cl que si l'on y ajoute un acide quelconque , celui-ci coagule l'albumine et trouble le liquide à tel point qu'il est impossible d'y suivre un précipité quelconque.

Avec les in-ines on n'a pas cet inconvénient; il suffit de verser la solution d'iodure ioduré de potassium pour voir se produire à l'instant même le précipité orangé , très appréciable quelle que soit la couleur de l'urine ; et, si l'on veut que le réactif jouisse de toute sa sensibilité, il faut préalablement verser dans l'urine qu'on veut examiner, une petite qiianlité d'acide sulfurique, étendu de quatre parties d'eau. Cetl^ addition a pour but de neutraliser la réaction alcaline si promptcmcnt produite dans l'urine qui a séjourné quelque temps liors du corps et de faciliter ainsi la combinaison avec le réactif.

Malgré cette précaution, l'iodure ioduré de potassium ne jouit pas avec les urinés du môme degré de sensibilité qu'avec l'eau; il ne donne de précipité dans ce premier liquide que quand celui-ci contient au moins 3 centigrammes d'alcaloïde par litre.

RAPIDITÉ DE l'absorption.

Sans avoir des données bien précises sur le temps que le quinquina met à développer son action, les anciens auteurs, et Torli entre autres, croyaient qu'il fallait de douze à quinze beures pour qu'une dose d'écorce du Pérou produisit son effet.

M. Bretonneau, ainsi que plusieurs de ses élèves, ont adopté cette opinion.

M. Piorry, de son côté, pense avoir irréfragablement démontré que l'absorption et l'action du quinquina sont instantanées; il prétend que cbcz les fiévreux, le retrait de

MODE d'absorption. 257

la rate tuméfiée se fait à l'inslant même où le malade avale un composé soluble de quinquina.

L'expérimentation et l'observation démontrent que la vérité ne se trouve dans aucune de ces opinions si différentes.

Il existe deux moyens assez exacts d'arriver à la connaissance de ce point si important : le premier est la recherche de la présence du médicament dans l'économie, et le second l'observation des effets physiologiques produits.

Le sang ne garde pas les alcaloïdes du quinquina; ceux-ci ne font que le traverser pour aller gagner les organes et être éliminés. On verra plus loin que les urines sont la voie principale de cette élimination. Par conséquent, ce liquide, dans lequel la précipitation des alcaloïdes se fait si facilement à l'aide de l'iodure ioduré de potassium, peut servir à étudier la marche de ces substances.

En suivant cette voie j'ai constaté ;

1° Que chez un assez bon nombre des malades qui prennent par la bouche du bisulfate de quinine en solution dans une petite quantité de véhicule et en une seule fois , à la dose de 20 centigrammes à 1 gramme au moins, on obtient, au bout d'une demi-heure d'ingestion de la potion, un précipité très évident d'iodhydrate de quinine;

2° Que chez près de la moitié de ceux qui en prennent en quantité variable, mais point inférieure à 10 centigrammes, le précipité est au bout d'une heure plus évident encore et de la valeur de 4 à 5 centigr. d'alcaloïdes par litre d'urine ;

3° Qu'au bout de deux heures d'ingestion, on obtient, dans la très grande majorité des cas, un précipité dont l'abondance est souvent double de celle du précédent , 8 à 10 centigrammes par litre.

On peut donc, sans beaucoup de témérité, ce me semble, et supposant que le sel de quinine a séjourné quelque temps dans l'économie , établir sur des preuves matérielles que l'absorption commence le plus ordinairement peu de temps après son ingestion dans l'estomac.

11 osl évident que, toules choses égales d'ailleurs, le sulfate de quiiiiiie doit paraître dans les urines d'autant plus raj)idenienl que la dose ingérée est plus forte.

Une fois commencée, l'absorption va continuant en s'accroissant assez rapidement, car, au bout d'une heure, les urines conliennent le double d'alcaloïdes de ce qu'elles en contenaient une demi-heure auparavant. Tout porte à faire supposer qu'au bout d'une à deux heures , il ne reste plus de sulfate de quinine dans l'estomac.

L'observation des phénomènes physiologiques produits par les alcaloïdes et par leurs combinaisons , vient compléter les notions qu'il est nécessaire d'avoir sur l'absorption.

Elle permet de constater :

1° Qu'avec un gramme de sulfate de quinine, pris en une fois, les effets physiologiques peuvent se produire dans un espace de temps qui varie de quelques minutes à un quart d'heure ;

2" Qu'avec des doses moins fortes, mais pas au-dessous de 30 centigrammes, pris en une fois, ces troubles paraissent quelquefois au bout d'une demi-heure, plus souvent, au bout d'une heure, et quelquefois au bout de trois heures;

3» Qu'avec des doses inférieures à 20 centigrammes , il ne se produit que très rarement des effets physiologiques.

h" Que, quand les sels de quinine sont pris par fraction, on observe rarement les phénomènes physiologiques au-dessous des doses de 60 centigrammes; mais qu'à partir de cette dose , on les observe ordinairement à la troisième prise, c'est-à-dire au bout de deux heures.

Ainsi, tout se réunit pour constater qu'il suffit d'une demi-heure, quand on emploie des doses élevées, pour que l'absorption des sels de quinine se fasse en quantité suffisante pour produire les phénomènes physiologiques, indices d'une action marquée sur le système nerveux , et qu'il faut au plus une heure avec des doses oïdinaires. Quant aux doses plus faibles, telles que celles de 15 à 20 centigrammes, si elles ne sont pas assez fortes pour produire des effets phy-

MOOE D ABSORPTION. 259

siologiques , ce n'est pas une raison pour què Tabsorptiolî ne s'en fasse pas dans un temps égal à celui que mettent les doses élevées.

Au lieu donc de douze et quinze heures , comme lé voulaient les anciens médecins, il ne faut au Sulfate de quinine que d'une demi-heure à deux heures pour produire une Action puissante sur le système nerveux. '

Les sels de cinchonine, de quinidine cl de cinchonicine^ se comportent exactement de la même manière. que les sels de quinine.

Avec de semblables données, la conduite du médecin, dans les maladies intermittentes, se trouve toute tracée.

Ainsi, dans les cas où il y a urgence, comme dans les fièvres pernicieuses à accès très rapprochés, dans les fièvres rémittentes où la rémission est ordinairement très courte, et dans les névralgies, on pourra compter, en donnant de fortes doses, sur une action du sulfate de quinine au bout d'un quart d'heure à une demi-heure. Tandis que dans les fièvres intermittentes ordinaires, où l'on ne donne que des doses de 10 ou 15 centigrammes à la fois, on devra s'attendre à ne produire d'elTet qu'au bout d'une heure à deux heures au [ilu.s tôt.

QUANTrrÉ DE SUBSTANCE ABSORBÉE.

Les expériences et l'observation montrent que la quantité de sels des alcaloïdes du quinquina, prise par l'absorption, est toujours proportionnelle à la quantité qui a été ingérée dans l'estomac.

Ainsi, l'' l'abondance du précipité obtenu dans les uriAes est constamment en raison directe de la quantité d'alcaloïde ingérée.

Par exemple, avec 50 centigranunes de bisuifale.de quinine pris par doses fractionnées en douze heures , on n'observe dans les urinesqu'uiie teinte jaunâtre ou un léger

trouble, tandis qu'avec 2 grammes, on obtient un précipité qui ressemble à un magma de poudre de quinquina orangé.

2" La constance du précipité est également en raison directe de la quantité de bisulfate ingéré.

Ainsi, cliez dix-huit malades qui avaient pris une solution de 5 à 10 centigrammes de ce sel, par cuillerées à bouche toutes les heures , la moitié seulement eurent un précipité dans leurs urines, non préalablement acidulées.

Chez dix malades qui avaient pris de la même manière J6 centigrammes de ce sel , six fois il y eut un précipité.

Chez quinze malades qui en avaient pris 20 centigrammes, dix fois il y eut un précipité.

Chez seize malades qui en avaient pris 25 centigrammes, il y eut quatorze fois un précipité.

Enfin, avec 30 centigrammes et au-dessus, le précipité est constant et ne manque que par exception.

On verra dans le chapitre suivant, le chiffre qui exprime la quantité absolue de l'absorption.

Ces résultais ne se rapportent qu'au sulfate de quinine introduit dans l'estomac, car il est clair, comme on le verra plus loin, que l'époque de l'apparition de ce précipité et son abondance varient, à doses égales de sel, selon la voie par laquelle le sulfate de quinine est introduit dans l'économie , et selon la forme pharmaceutique sous laquelle l'administration en a été faite.

MODE d'élimination.

. Les alcaloïdes du quinquina et leurs combinaisons salines, ne séjournent, comme on l'a vu , que peu de temps dans le sang, et ne font en quelque sorte que le traverser pour arriver dans les divers appareils de l'économie. Mais une fois introduites dans les tissus , ces substances ne s'y combinent pas , elles n'y séjournent même pas indéfiniment;

MODE d'Élimination.

au contraire , subissant la loi commune â toutes les substances inassimilables, elles sont de véritables corps étrangers qui doivent être éliminés ; la force de la vie les repaysscj du centre vers la circonférence, elle s'en débarrasse par les. voies que prennent ordinairement les matières qui doivent être rejetées au dehors.

Cette élimination , dont on doit la théorie si féconde en applications aux travaux d'Orfila, comprend plusieurs questions dont la solution est du plus haut intérêt, soit pour la pathologie en général , soit pour ce qui a trait au quinquina en particulier.

Pour l'étudier avec fruit, il faut : 1° chercher quelles sont les voies par lesquelles les alcaloïdes du quinquina sont éliminés; 2° connaître le mode suivant lequel se fait cette élimination ; 3" déterminer au bout de combien de temps ce travail est complet , c'est-à-dire à quelle époque l'élimi* nation est terminée.

VOIES d'ÉLIMINA'IION.

Il est établi par les recherches de Wœhler, de Kramer, d'Orfila, de M. Chatin et de M. C. Bernard, que les substances qui doivent être expulsées de l'économie le sont par deux ordres de voies : les unes , que j'appellerai générales , qui sont les urines, les sueurs , la transpiration cutanée , l'exhalation pulmonaire , et les sécrétions opérées à la surface de la muqueuse des intestins ; les autres , qui sont particulières à certaines substances , telles que la saUve pour le mercure, l'iode , etc.

Ce qui a déjà été dit dans le chapitre précédent donne d'avance une idée assez nette des voies que les alcaloïdes du quinquina suivent dans leur élimination.

Ainsi, tout prouve qu'ils ne s'en vont point par des voies qui leur soient particulières : on ne les trouve qu'à grand'peine et par milligrammes , dans les larmes, dans la salive,

2102:: QUlN(iUlNii.ÊT SES COMPOSÉS.

ckttis le mucus sécrété par les bronches, dans le lait, clans la sérosité qui baigne les membranes séreuses, et dans cellequi imbibe le tissu cellulaire, d'où l'on est fondé à pense que ces alcaloïdes so trouvent dans ces liquides, comme dans les divers tissus de l'économie, mais non point à titre de moyen d'élimination.

:.:Ori n'en a point encore trouvé dans la bile, ce qui indique que ce liquide n'en contient que Tort pou. i H est â la yérité presque impossible de distinguer dans le tube digestif les parties d'alcaloïdes qui seraient venues par les sécrétions opérées cà la surface de ce tube , de celles qui, ayant échappé à l!absorption , se trouvent naturelletoent devoir le traverser; mais on sait, d'après les recherclifis d'Orlila, qu'il est très rare de retrouver dans ces sécrétions, les toxiques ingérés; et j'ai constaté, ainsi qu'on le verra plus loin , que les purgatifs qui augmentent considérablement la somme de ces sécrétions , ne diminuent pas sensiblement la quantité d'alcaloïdes éliminés par les urines. Tout porte donc à faire présumer que les alcaloïdes du quinquina ne sortent point par cette voie.

Enfin , ces substances n'élant imllement volatiles, elles ne peuvent être éliminées ni par l'exhalation pulmonaire , ni par la transpiration insensible.

11 ne reste plus que deux voies d'élimination : les sueurs et les urines.

■ Passe-t-il beaucoup d'alcaloïdes par les sueurs? C'est à l'expérience à répondre,

; Le moyen le plus simple de résoudre la question serait d'analyser les sueurs des malades qui prennent du sulfate de quinine. Au premier abord , l'expérience parait décisive ; rien n'est plus facile , en eflét , que de soumettre à l'analyse les linges imprégnés de la sueur des rhumatisants ; mais comme il serait impossible, dans les hôpitaux, d'avoir la certitude que la très petite quantité d'alcaloïde qu'on pourrait trouver, ne viendrait pas, soit des linges ayant déjà servi à des malades qui auraiet\l été mis à l'usage des sels

MOUE d'élimination. . 2(5^5

de quinine, soit des potions prises par le malade lui-même, soit des urines qu'il aurait laissé échapper, on ne pourrait rien conclure de cette recherche, qui ne laisserait pas que d'être laborieuse.

Mais on a vu que si l'on ne pouvait pas faire d'expériences directes, il était du moins possible d'arriver presque aussi sûrement au résultat désiré, par des moyens indirects. Or, ces moyens ont constaté que les sueurs ne sont pas la voie par laquelle l'économie expulse habituellement les alcaloïdes du quinquina.

Il n'en est pas de même pour les urines, dans lesquelles l'analyse retrouve les alcaloïdes en quantité tellement considérable, qu'il est naturel d'en conclure que l'élimination se l'ail à peu près complètement par ce liquide excrémentiticl : c'est donc dans les urines qu'il faut étudier tous les phénomènes de cette élimination (1).

MARCHE DE l' ÉLIMINATION.

Examinée au point de vue de la pathologie et de la thérapeutique, l'élimination des alcaloïdes du quinquina doit

(I) Comme il eùlété impossible de faire directement l'analyse chimique des urines qu'il était nécessaire d'examiner pour faire ceite recherclie, il fallait trouver un moyen d'apprécier la quantité d'alcaloïde e\islanl dans uoe urine donnée, qui fût à la portée du médecin clinicien.

Voici celui auquel je me suis arrêté : il consiste à comparer le précipité dont on a déterminé la formation dans l'urine qu'on veut étudier, à celui qu'on fait naître dans un liquide dans lequel on a préalablement dissous une quantité déterminée d'un sel de l'un des alcaloïdes diï quinquina.

Quand donc je veux connaître la rirhcssc en alcaloïdes d'une urine quelconque, je la mets dans un tube gradué, puis j'y ajoute une petite quantité d'acide sulfurique étendu d'eau, afin que d'une part l'iodure ioduré de potas- • sium puisse mieux se combiner à l'alcaloïde, et que d'une autre part la réac- I liun alcaline, si fréquente dans les urines, étant détruite, celles-ci soient i toujours à l'état acide; enfin, je verse dans cette urine acide une quantité légale del'iodure ioduré de potassium en solution, dont j'ai donné In formule. Il s'agit ensuite de comparerje résultat de ce mélange à celui qui pn>-

être étudiée sous des rapports bien plus étendus que ne l'ont été ceux sous lesquels les toxicologisles l'ont étudiée jusqu'à présent. MM. Orfila oncle et neveu, Millon , Chatin, se sont , en eflet, bornés à la constater et à recbercher l'époque à laquelle elle était terminée; c'était tout ce qui les intéressait. Mais ici je dois aller plus loin : il me faut déterminer le moment où l'élimination commence à se faire, la manière suivant laquelle elle se fait, et enfin les rapports qui existent entre les quantités ingérées et les quantités éliminées.

On obtient à l'aide de l'expérimentation les résultats suivants :

1° Les alcaloïdes du quinquina ne sont point éliminés

vient de l'union de l'iodare de potassium avec une solution d'une quantité détonninée du sel de l'un des alcaloïdes du quinquina. Pour arriver à faire cette comparaison de la manière la plus exacte possible, j'ai suivi deux procédés différents , l'un pouvant servir de contrôle à l'autre.

Si l'on emploie le premier procédé , il faut avoir une série de solutions de bisulTatc de quinine (si c'est la quinine qu'on désire chercher) allant de 1 à 12 cenligrammcs de ce sel par 500 grammes d'eau; on mêle, au moment de l'expérience, avec partie égale d'urine ne contenant pas de quinine, celle de ces solutions qui doit servir de terme de comparaison; de cette manière, on a une urine légèrement étendue d'eau, pouvant contenir h volonté de 1 à 10 ccnligrammes de bisulfate par litre.

Il peut alors se présenter trois circonstances différentes. Si l'urine dans laquelle on veut chercher la quantité de sulfate de quinine contenue, ne donne pas de précipité par l'addition de l'iodure ioduré de potassium, avant d'eu conclure qu'elle ne contient pas de quinine, il faut s'assurer s'il ne s'en trouverait pas une quantité inférieure à 4 centigrammes par litre, laquelle est insuffisante à donner un précipité ; pour cela, on la raéle avec partie égale d'une urine contenant 1, 2 ou 3 centigrammes de sulfate de quinine par litre, et le chiffre qui provoque le précipité naissant, indique la quantité de sulfate qui s'y trouvait primitivement. En s'y prenant de celte manière, on peut rendre sensible la présence de 2 centigrammes de sulfate de quinine par litre d'urine.

Si l'urine donne de suite un précipité, il suffit de le comparer h celui que l'addition de l'iodure de potassium fait naître dans l'une des liqueurs urincuses indiquées plus haut, et le chiffre du sel contenu dans celte liqueur donne celui de la quantité cherchée de sulfate. La comparaison est

moE d'élimination. 265

aussi rapidement que le sont certaines substances, telles que l'iodure de potassium, les cyanures de fer et de mercure, etc., qu'on retrouve dans les urines quelques moments après leur ingestion dans l'estomac , car à quelque dose qu'ils aient été pris, les alcaloïdes ne paraissent jamais dans les urines qu'au bout de quelque temps.

Chez une grande partie des malades qui ingèrent en une seule prise, une dose de 60 centigrammes à 1 gramme de sulfate de quinine en solution parfaite dans une petite quantité d'eau , on retrouve ce sel dans les urines au bout d'une demi-heure ; mais lorsque la dose est moins forte , il est peu commun d'en retrouver avant une heure ; enfin , lorsque ce sel est pris par fractions , on le trouve ordinaire-

assez Tacile pour qu'il ne puisse pas y avoir d'indécision en examinant deux solutions différant l'une de l'autre de 2 centigrammes de sel par litre; par conséquent l'erreur possible a peu d'importance.

Si en6n l'urine donne un précipité assez opaque pour qu'il y ait à craindre de ne pas juger exactement son intensité, on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il soit réduit à l'état de précipité naissant, et alors on multiplie le chiffre de la quantité de sulTate qui répond à ce degré naissant, par le nombre de volumes d'eau ajoutés à l'urine.

Si l'on veut employer le second procédé, il suffit, comme terme de comparaison, d'une seule liqueur urineuse contenant 5 centigrammes de bisulfate de quinine par litre, laquelle donne le précipité à l'état naissant. On ajoute à l'urine qu'on veut examiner le nombre de volumes d'eau nécessaire pour amener le précipité fourni par l'iodure de potassium à un état semblable à celui de la liqueur urineuse auquel on veut le comparer. La comparaison est tellement facile, qu'il n'y a pas à se tromper entre deux solutions différant l'une de l'autre d'un demi-centigramme de sulfate de quinine par litre.

Cette exactitude constitue l'utilité de ce second procédé dans les cas où l'on est obligé d'ajouter vingt ou trente volumes d'eau , pour arriver à avoir la similitude entre les deux précipités qu'on veut comparer.

L'un ou l'autre procédé donnant la quantité de sulfate par litre, il ne s'agit plus que de mesurer la quantité d'urines rendues , pour connaître ciaclcment la totalité du sulfate de quinine éliminé.

La cinchonine, la quiuidine, la cinchonidine , la quinicine et la cinchonicine se reconnaissent de la même manière et se comportent avec les urines comme la quinine.

260 QUINQUINA Eï SES COMPOSÉS.

meut au bout de deux heures après la première ingeslion , très rarement plus tard.

Ou peut conclure de là que les alcal(jïdes,(iui sont des produits organiques , sont moins incompatibles avec noire économie que les substances inorganiques, telles que les métaux; qu'elles se rapprochent plus de notre organisation, et que, subissant en partie les lois de l'assimilation, elles peuvent entrer dans la composition de nos tissus. On a vu dans le chapitre précédent qu'on pouvait déduire la connaissance de la rapidité de l'absorption , de l'observation du moment oi!i débutait l'élimination.

2° Une fois commencée, l'élimination continue à se l'aire avec une certaine régularité , et les urines entraînent durant la journée où s'est faite l'ingestion, un courant assez régulier d'alcaloïdes , comme on peut le voir par l'exemple suivant :

Un malade prend, de cinq à six heures du matin , en quatre fois, une solution de 20 centigrammes de sulfate de quinine dans 125 grammes d'eau sucrée.

" Les urines (le huit heures du matin contiennent au plus 1 centigramme de sulfate de quinine par litre.

Celles de midi en contiennent 5 centigrammes par litre. Celles de quatre heures du soir, 10 centigrammes. Celles de huit heures du soir, 10 centigrammes.

Mais, si le sulfate de quinine est pris d'un seul trait, l'ordre précédent est un peu changé; ainsi, avec Une solution de 20 centigrammes prise en une fois à six heures du matin :

A six heures et demie l'urine contient de 2 à 3 centigr. par litre. A sept heures — — 8 à 10 —

A midi — — 8 à 10 —

A quatre heures du soir — 5 à 6 —

A huit heures — — 3 à 4 —

De sorte qu'on peut supposer que , quand l'alcaloïde est graduellement introduit dans l'économie, il pénètre de la

MODE d'élimination. 267

môme manière dans les lissus, n'y suscite pas de réaction vive, cl se trouve être lentement expulsé, tandis qu'au contraire, s'il est introduit trop brusquement, il provoque une réaction vive qui le repousse vivement, et l'élimine, dès l'abord, en quantité considérable.

Donc, si l'on veut que les alcaloïdes restent dans l'économie, et n'en soient point expulsés trop rapidement, il l'an t les administrer graduellement et lentement. C'est là ce qui explique pourquoi , dans les cas où de très fortesl quantités de sulfate de quinine ont été prisés'en une fois, il n'y a pas eu d'accidents mortels, tandis que ces accidents ont pu avoir lieu, quand ces quantités avaient été graduel'lement prises. :.

Les cbiffres sus-indiqués n'ont de valeur que dans leur relation entre eux; car il est évident qu'ils doivent varier suivant que les urines seront plus ou moins abondantes, le cbilTre de cbaque quantité partielle devant être plus faible s'il y a eu beaucoup d'urines, plus fort s'il y en a eu peu^. Aussi, pour comparer les effets de l'élimination des doses diflérentes, il ne sufïirait pas de déterminer à des beures fixes, le cbiffre d'alcaloïde contenu dans les urines.

3° La quantité d'alcaloïde éliminée est toujours propor,; tionnelle à la quantité ingérée, ainsi que le constatent les faits suivants :

Le sulfate de quinine a été donné à des sujets i)ris de fièvre intermittente; il était administré aux mêmes beures, en solution dans 125 grammes d'eau. Quand il a été pris ^ en cinq fois et en cinq heures :

A 20 cenligr. il en a élé éliminé U centigr. en vingt-quatre heures.

A AO — — 12 — chez un, et 10 chez un autre.

A 60 — — 16 — chez deux.

A 70 — — 20 — chez un , 28 chez un autre:

A 80 — — 25 — chez un , '60 chez un nuire.

A 1 gramme — /|2 — ch«z un , /|5 chez un autre.

268 QUINQUINA i:t siîs composés.

Mais quand le sulfate a cLc pris en une fois, les chidVes changent, quoique la proportionnalité subsiste. Ainsi , avec une dose de :

20 cenligr, il en a é\é dlimîné en vingl-qiiatre heures !2 centigr. cliez uu,

3 cliez un second.

30 — il en a ét(5 éliminé 3 cenligr. cliez un , U chez un second. iO — — — Il — chez un , 6 chez un second. 50 — — — 6 — chez deux. 60 — — — 6 — chez un, 9 chez un autre.

i gramme — — 50 —

Ces deux séries d'expériences me paraissent suffisantes pour prouver la proportionnai! té entre les quantités ingérées et les quantités éliminées, fait qui à priori paraissait fort probable, mais qu'il était bon de constater par expérience.

Cette proportionnalité me semble devoir conduire à des conséquences très importantes ; elle montre que l'élimination des alcaloïdes du quinquina se fait d'une manière constante et régulière, que c'est en quelque sorte une fonction qui s'exécute suivant des lois fixes et déterminées, très différentes de la variabilité et de l'irrégularité qu'on se serait attendu à trouver dans un acte de celte nature.

Je ne pousse pas plus loin, en ce moment, les conséquences de cette sorte de loi , que je me borne à signaler

Il y a lieu de penser que la proportionnalité n'existe plus, quand les quantités d'alcaloïdes que prennent les malades sont trop faibles ou trop élevées.

J'arrive maintenant à la recherche des quantités totales qui sont éliminées.

Dans la majorité des cas, l'élimination entraîne une proportion d'alcaloïdes qui est à peu près toujours la même. Il n'y a de différence assez constante que suivant les époques auxquelles ces substances sont administrées.

Quand le sulfate de quinine est administré à des époques assez éloignées les unes des autres, pour que l'effet de la

MODE d'élimination. 269

dose prcordente n'ait pas d'influence sensible sur celui de la dose suivante, la quantité de sel éliminée n'est souvent que du tiers de la quantité qui a été prise. Comme l'expérience fait connaître qu'ordinairement ce qui doit être éliminé après une dose de sulfate de quinine l'est à peu près complètement au bout de trois à quatre jours, j'ai étudié la manière suivant laquelle l'élimination se comporte quand le sulfate de quinine est pris tous les trois jours.

Ainsi, un certain nombre de malades atteints de fièvre intermittente, de rhumatismes aigus, de fièvre typhoïde, ont pris, tous les trois jours, le sulfate de quinine en potion durant une journée.

Chez une jeune fille atteinte de rhumatisme articulaire aigu, le sulfate de quinine administré de cette manière, à la dose de 1 à 2 grammes à chaque fois, a donné les résultats suivants :

I.e 1" jour elle prit 1 gramme de siilfale de quinine , il y eut 11 centigr.

de sulfate de quinine éliminés.

Le '2* jour, pas de sulfate de quinine , il y eut 18 centigr. d'éliminés.

Le

Le