GÉNÉRALITÉS SUR LA TOLÉRANCE AUX SULFAMIDES
La plus grande difficulté du problème de la chimiothérapie anti - infectieuse — ou anti - parasitaire — consiste à trouver un corps suffisamment toxique pour tuer le germe (ou le parasite) et qui soit, en même temps, toléré par l’hôte le mieux possible. Il y a là une sorte de paradoxe, car il y a des lois générales qui régissent tous les êtres vivants. Ce qui tue un microbe peut aussi — à une dose suffisante — tuer un homme. Pour résoudre ce dilemme, il a fallu tout d’abord isoler l’agent pathogène — et ceci a été le fruit de l’ère pastorienne — puis apprendre à le détruire par des composés chimiques — et l’on peut attribuer à Lister le mérite d’avoir développé l’antiseptie — avant d’arriver à la solution satisfaisante qui a été apportée par la découverte des sulfamides et des antibiotiques.
On peut se demander si les excès des successeurs de LiSTER ne sont pas à l’origine des conceptions nouvelles dont FLEMING est un des principaux protagonistes. Selon cet auteur : & Les anciens antiseptiques sont plus toxiques pour les leucocytes que pour les bactéries. Les sulfamides, au contraire, sont beaucoup plus toxiques pour les bactéries que pour les leucocytes ; mais ils ont une action toxique sur l’organisme humain considéré comme un tout. Avec la pénicilline nous possédons une substance extrêmement toxique pour certaines bactéries, mais à peu près complètement atoxique pour l’homme. »
En ce qui concerne les sulfamides en particulier, Wozr, en Belgique, et Oscoop, en Amérique, ont démontré que des concentrations de 1 pour 333 sont par-
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faitement tolérées par des cultures de tissus, tandis qu’à la concentration de 1 pour 10 000 le sulfamide fait preuve déjà d’une activité bactériostatique sur des bactéries ensemencées sur ce même milieu.
En résumé, la toxicité aiguë des sulfamides est faible, mais les accidents secondaires qu’ils provoquent sont assez fréquents. Nous allons étudier séparément ces deux chapitres.
ToxIciTÉ AIGUË DU S. M. T. COMPARÉE A CELLES DE QUELQUES AUTRES SULFAMIDES.
La détermination des doses létales par voie orale est difficile à établir. Une dose unique massive provoque des troubles, mais elle est rarement mortelle. En cas de mort, on observe des lésions banales des centres (congestion par vaso-dilatation). Souvent le tube digestif est intolérant (vomissements), ou n’assimile plus la dose administrée lorsqu’elle est trop forte (on retrouve le produit dans les fèces).
ToxiciTÉ pu S. M. T. PAR VOIE ORALE CHEZ LE RAT.
Nous avons fait néanmoins des essais avec le S.M.T. sur le rat blanc par voie orale. Chaque dose, rapportée au poids du rat, a été pesée avec précision et mise en suspension dans la plus petite quantité possible d’eau gommeuse. La suspension ainsi obtenue a été administrée par sonde œsophagienne. Les rats ont été suivis heure par heure pendant la première journée et maintenus en observation pendant sept jours.
Les doses essayées ont été de 2 et 5 g par kg de poids de l’animal. Même avec la dose de 5 g par kg, aucun symptôme ne s’est manifesté.
L’absorption incomplète de telles substances qui est, généralement, due à leur faible solubilité, peut difficilement produire des concentrations sanguines suffisamment élevées pour provoquer la mort.
En administration prolongée, MARSHALL et ses collaborateurs ont pu donner des doses de sulfanilamide de 0 g, 20 par kg chez deux chiens pendant 72 et 128 jours,
sans observer de troubles cliniques ni, à l’autopsie, de lésions histologiques.
Plus intéressante est la recherche de la toxicité aiguë de divers sulfamides administrés par voie sous-cutanée chez la souris.
TOoXICITÉ AIGUË CHEZ LA SOURIS.
Voici le mode opératoire et les résultats publiés par FRISK :
« On utilise des souris pesant entre 15 et 20 g ; les doses sont proportionnées au poids de l’animal. Les sels de soude des composés sont administrés par voie souscutanée et toutes les doses sont calculées en taux d’acide libre. Toutes les souris sont observées pendant 72 heures. La mort est enregistrée 4, 24 et 72 heures après l’admimistration du produit. La concentration des dérivés sulfamidés dans le sang est déterminée à la mort chez les souris ayant succombé entre 2 et 4 heures après l’administration des composés. » |
Résultats Dose létale | Coefficient de COMPOSÉS en g/kg toxicité par rapport chez la souris à la sulfacarbamide 1. Sulfacarbamide .....,........ 6,99 1 2. Sulfanilamide . ..:........ 2,79 2,5 3. Diméthylacrylyl-sulfanilamide . 2,00 3,5 4 STAFATRIAZOLT co eue. 1,67 | 5. Sulfapyrimidine ............. 1,29 | 5 6. Sulfaméthylthiodiazol (S.M.T.) 1,21 | 7. Sulfaéthylthiodiazol ......... 1,15 8. Sulfapyridine ............... 0,92 fi 9. Sulfathiophène ............. 0,45 | 15
En résumé, si l’on compare le S.M.T. aux sulfamides usuels, on constate que sa toxicité est 1,3 plus forte que celle du sulfanilamide, qu’elle est sensiblement égale à celle du sulfathiazol, et qu’elle est enfin 1,3 fois plus faible que celle de la sulfapyridine.
