V, — MODE D'ACTION

Lorsque Domagk découvrit les vertus thérapeutiques de la sulz famido-chrysoïdine, il s’aperçut lui-même que ce dérivé soufré si actif in vivo était in vitro dépourvu de toute action bactéricide. C'e fait confirmé par plusieurs auteurs ouvrait la voie à deux hypothèses : ou bien ce produit stimule les moyens normaux de défense de l’organisme, ou bien il est métabolisé en un principe +, lui, actif.

J. et Mme Tréfouël, Nitti et Bovet, dans le laboratoire de Fourneau, à l’Institut Pasteur, examinèrent le sort de la sulfamidochrysoïdine dans l’organisme. Ils s’aperçurent que, par hydrogénisation, la molécule de sulfamido-chrysoïdine se scindait en deux corps : le para-amino-phényl-sulfamide, incolore, et un groupement azoïque coloré, Ce dernier corps parut tout à fait inactif; pourtant, en se fixant avec électivité sur les éléments du système réticuloendothélial, 1l aurait l’avantage d’assurer une libération plus lente du principe actif, comme y a insisté le professeur P. Harvier. Le principe actif est le para-amino-phényl-sulfamide, il agit aussi bien in vitro qu'in vivo (Nitti, Bovet, Buttle et O’Méara).

Cependant Mayer, Domagk et ses collaborateurs nient que l’ac-

tivité bactéricide soit aussi intense in vitro qu’in vivo. De là à pen-

ser que le 1162 F ne représente qu’un stade intermédiaire dans la formation d’un corps qui, lui, agit directement sur le streptocoque in vivo, il n’y avait qu'un pas qui fut vite franchi. Le para-aminophényl-sulfamide libéré par réduction donne naissance par oxydation à des hydroxylamines (para-sulfamido-phényl-hydroxylamine en particulier). Ces corps seraient in vitro, comme in vivo, cent fois plus actifs que le sulfamide isolé par Tréfouël. Cette oxydation du corps 1162 peut d’ailleurs donner naissance à toute une série de substances plus ou moins oxydées; Mayer a montré que, parmi celles-ci, « les seuls corps vraiment actifs sont ceux qui possèdent, en plus du groupement sulfamide en position para, soit un groupement amino, soit un groupement nitro, soit un groupement qui peut être considéré comme un intermédiaire d’oxydation entre NH° et NO*. Ce même auteur insiste sur le parallélisme qui semble exister entre l’activité antistreptococcique et le pouvoir méthémoglibinisant des corps sul-

famidés.

Levaditi et ses collaborateurs montrent que, quel que sort le

produit définitivement actif, la valeur thérapeutique des sulfamides e à : Re est liée à l’apparition d’un pouvoir empêchant l’encapsulation et la

eo.

segmentation des germes, et neutralisant les toxines libérées par les microbes : « Ces derniers, matés dans leurs moyens agressifs, deviennent la proie des phagocytes qui les dévitalisent complètement ou tout au moins les rendent temporairement inoffensifs ». Cette opinion est partagée par Whitby, par King, Heuschel et Katz, par Domagk qui, revenant sur ses premières conclusions, écrit : « Il ne s'agit pas d’une excitation non spécifique du système réticuloendothélial, mais d’une attaque spécifique dirigée contre l’agent pathogène », E. Hoxre fait remarquer que le pouvoir bactéricide du sang semble survenir plus rapidement après la prise de sulfanilamide (1 heure après) qu'après celle de sulfamido-chrysoïdine (24 heures).

Si les germes ne sont pas toujours tués, ils sont cependant modifiés suffisamment pour que leur destruction définitive devienne possible grâce aux moyens défensifs de l’organisme. Ainsi celui-ci reste toujours un facteur important dans la destruction définitive des microbes ; la guérison apparaissant en dernière analyse comme un processus de guérison naturelle (Ravina). D'ailleurs, les auteurs américuins (J. Lockwood) ont montré que les lésions nécrotiques, les larges zones traumatiques, bref tous les facteurs défavorables à l’action leucocytaire, rendent moins manifeste l’activité des sulfamides.

Les sulfamides, microbicides directs, sont-ils capables, en outre, d'exacerber les processus de défense de l’organisme ? Jeanneney a pensé qu'ils remplissaient une fonction préantégénétique permettant ultérieurement la constitution d'anticorps. Les travaux de Lockwood, Coburn et Stokinger s'opposent complètement à cette conception. H. Finklestone et ses collaborateurs constatent que le 1162 F ne modifie pas l’action des polynucléaires, mais 1l stimulerait chez le lapin l’activité phagocytique des cellules réticulo-endothéliales, et augmenterait chez le même animal la production des polynucléaires de la moelle osseuse. Nous verrons plus loin ce qu’il faut penser de cette dernière assertion en pathologie humaine.

De ces recherches aux résultats contradictoires, il se dégage que les sulfamides ne stimulent guère les moyens de défense de l’organisme, mais agissent directement sur les microbes, Pour ce faire, il faut qu'ils arrivent à leur contact; d’où l’intérêt des recherches qui ont permis de connaître la répartition des dérivés sulfamidés dans l'organisme, l'expérience ayant montré qu’à moins de vomissements et, accessoirement, de diarrhée, la voie d'introduction (buccale, souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse) importait peu. Théoriquement l’action d’un sulfamide sur un foyer inflammatoire sera d'autant plus efficace qu'il s’y trouvera en concentration plus élevée. On admet généralement que la concextration locale utile est de 4 mmer. pour 100 grammes, mais qu’il est plus prudent d’atteindre 6 mmgr. pour 100 gr. Il est bien entendu qu’on demandera une concentration plus élééee pour les coccis gram + que pour les gram —, qui sont plus sensibles. 2

Nous étudierons successivement

1° La répartition habituelle des sulfamides dans l’organisme;

7 | A no LE

90 : FX sat: 2 = re La Concentration qu'on obtiendra dans les centres nerveux en particulier, avec une dose donnée.

FES ces à 3° En combien de temps s’établira la concentration maxima.

1° Répartition des sulfamides dans l'organisme. — La question a été étudiée à maintes reprises (Marshall, Emerson et Cuttinge, Coste, ete...). Les chiffres que nous allons citer sont empruntés à

E. Chabrol, J. Cottet et J. Salet d’une part, à Riser et Valdiguié d’autre part.

Des sept expériences faites par Chabrol et ses collaborateurs, utilisant chez le chien le 1162 F et le 693, avec des doses variant de T à 25 centigramines par kilo, il résulte que la concentration est à peu près la même dans tous les viscères (foie, rate, prostate, muscle) et dans le sang. Le rein possède un pouvoir de concentration très marqué vis-à-vis des sulfamides : il en contient une quantité souvent plus élevée que le foie et le muscle: surtout le taux des sulfamides retrouvés dans l’urine peut être jusqu’à cinquante fois plus élevé que celui du sang. Marshall et Emerson insistent sur la teneur basse en sulfamides des tissus adipeux et osseux.

Le passage des sulfamides dans le L.C.R, à donné lieu à maints travaux : pour Jauerneck, sang et L.C.R. en contiennent la même quantité ; Füller et Marshall ont montré que les sulfamides traversent les méninges et que les dosages dans le L.C.R. donnaient des taux de concentration à peine inférieurs à ceux du sang. Dans Îles cas de Hobson, la concentration était environ 1/2 de celle du sang. R. Martin, dans quinze cas, a obtenu une concentration à peu près égale dans ces deux liquides, mais pourtant légèrement plus élevée dans le sang. Cette opinion est adoptée par la majorité des auteurs tant en France qu’à l’étranger.

Riser et Valdiguié ont comparé expérimentalement le taux des sulfamides du sang, du L.C.R., du cerveau et du muscle. Les concentrations du sang et du muscle sont à peu près égales; celle du L.C.R. est plus basse; celle du cerveau est moins élevée encore. (1/2 ou 1/4 de celle du muscle) si on ne tient compte que dn sulfamide libre; elle atteint des taux à peine inférieurs à ceux du muscle si on dose également le sulfamide combiné, mais libérable par hydralyse, Les auteurs concluent que les dérivés sulfamidés passent dans le parenchyme cérébral, comme dans le liquide céphalo-rachidien. Alors que ce dernier liquide ne contient que de la para-amino-phénylsulfamide libre, le tissu nerveux contient une proportion plus où moins grande de 1162 F combiné. La quantité de 1162 F libre ou combiné du tissu nerveux est appréciable, néanmoins le cerveau en contient toujours bien moins que le muscle. Le taux de la phénylsulfamide trouvée dans le L.C.R. ne permet pas de juger exactement de la concentration cérébrale. Quoi qu’il en soit et faute de mieux, nous nous servirons de la concentration dans le L.C.R. pour avoir une idée approximative de celle du cerveau.

20 Quelle concentration obtient-on dans le L.C.R. pour une dose donnée ? — La réponse est différente avec le 1162 F et le 693.

ES

a) Avec le para-amino-phényl-sulfamide (dose par kgr. de poids) : Avec

O gr. 20 (enfant de 6 mois 1/2): 9 mmgr. % (H. Janet): 0 gr. 20 (enfant de 9 ans) : 7 mmgr. % (Ombredanne) ; 15 à 25 egr. (enfant) : 4 à 6 mmgr. % (Lesné); __ 15 à 25 cgr. (enfant de 11 ans) : 4 à 6 mmgr. % (Halphen); 30 egr. (enfant de 8 ans) : 6 mmgr. % (R. Martin); 10 cgr. (enfant de 11 ans) : 4 mmgr, % (R. Martin); 15 egr. environ (adulte) : 9 mmgr. % (KE. May); 35 à 40 cgr. (enfant de 16 ans) : 17 à 20 mmgr. % (R. Martin); 3 à 16 egr. (enfant de 16 ans) : 10 à 21 mmegr. % (R. Martin); 12 cgr. (adulte de 22 ans) : 8 mmgr. % (A. Germain); 10 à 15 cgr. (adulte) : 19-12-16 mmgr. % (E. May); 20 à 25-cgr. (6 ans 1/2): 7 à 12 mmgr. % (J--Huber).; 60 egr. (enfant de T ans) : 12 mmgr. (observation INDE 90 egr (même enfant): 18 mmeger. (observation IV); 20 egr. (20 ans): 10 mmgr. (observation ITT) ; 18 egr. (32 ans) : 40 mmgr. (observation V).

b)) avec le 693 :

—avec moins de 0 gr. 10 (adulte) : 9 mmgr. % (Mme B. Fontaine);

— avec 0 gr. 10 (enfant de 2 ans 1/2) : 6 mmgr. % (J. Céhice);

— 0 gr, 15 (adulte 21 ans), nous obtenons 9 mmgr. % ;

— 0 gr. 18 (adulte de 32 ans), nous n'obtenons que 3 mmgr. *.

De ces chiffres, 1l semble bien se dégager que

1° Pour une même posologie, les concentrations sont d'autant plus élevées que le sujet est plus âgé. Chez un enfant, 10 egr. par kilogramme entraînent, en général, une concentration rachidienne d'environ 4 mmgr. %. Chez l’adulte, la même dose donnera une concentration double, Ce fait est dû à une élimination urinaire plus rapide chez l’enfant.

2° Tels sont les chiffres obtenus presque constamment avec le 1162 F. En utilisant le 693, on ne saurait prévoir d’une façon aussi précise les concentrations qu’on obtiendra. Celles-ci sont capricieuses (E. May), peut-être l’instabilité du Dagénan en est-elle la cause.

3° I] s’en faut pourtant que les sulfamides, même le 1162 F, passent toujours aussi aisément dans le L.C.R.

a) Chaque fois qu’il y a inflammation méningée, le passage est moins bon, les cliniciens sont souvent frappés de voir dans une méningite cérébro-spinale par exemple, les concentrations rachidiennes s'élever au moment où la méningite est gœuérie, et où on a déjà commencé à diminuer les doses. L’obtention, dans une méningite sup-

Ts 4 Paire

simeloutes

25 es

purée, d’une concentration rachidienne faible est un signe de mauvals pronostic.

b) Enfin, dans quelques cas, heureusement rares, d'emblée ou secondairement, la pénétration de sulfamide dans les espaces sousarachnoïdiens ne se produit pas ou ne se produit que très faiblement. Dans une observation de R. Martin, le L.C.R. ne contenait que 1 mmgr. % de 1162 F alors que le sang én contenait 7. Au cours d’une méningite à pneumocoques suivie par Mme B. Fontaine, la posologie ne variant pas, on vit la concentration rachidienne tomber de 9 mmgr. % à 7-6-5-4 et 3 mmger. %. Les taux obtenus par E. May chez un de ses malades sont comparables, Dans notre obseration [IV (deuxième période), nous vinies, à doses constantes, la concentration passer de 18 mmgr. % à 8, à 6, à 4 mmgr. % et pourtant nous utilisions la méthode préconisée en pareils cas : l’injection intrarachidienne de la solution à 0,85/100 de 1162 F. On ne saurait donc parler dans notre cas de barrière méningée. L'explication de cet abaissement de concentration est peut-être donné par une observation de Germain : chez un de ses malades, il vit la concentration rachidienne et sanguine passer de 8 mmgr. % au troisième jour, à 0 mmgr. 5 le sixième jour. Il injecte alors 1 cc. de Rouge Congo; le lendemain le L.C.R. contient 11 mmgr. % de sulfamides. Germain et ses collaborateurs pensent que le Rouge Congo a bloqué le système réticulo-enthélial où le sulfamide n’a plus pu se fixer.

Ces cas tendraient à montrer qu'il est nécessaire de doser les sulfamides chaque jour : en fait l’allure clinique rendant partiellement compte de l’inactivité du produit, il n’est indispensable d’avoir recours aux dosages que dans les cas où la sulfamidothérapie n’entraîne pas une amélioration rapide des symptômes pathologiques.

3° Date d'apparition de la concentration optima

R. Martin, qui attache la plus grande importance à l’obtention d’une concentration élevée précoce dans le L.C.R., a montré que le maximum n’était, en général, obtenu qu’au troisième Jour. Ce fait se vérifie dans la plupart de ses observations, dans celles d’'Ombredanne, de Halphen, dans notre observation VIT, entre autres. -

Par contre, dans l’observation de Mme B. Fontaine, dans une autre de R. Martin, dans nos observations III et IV, la concentration rachidienne était très élevée après vingt-quatre heures de traitement. Les pédiatres sont d’ailleurs d'accord pour affirmer que la concentration suffisante est plus précoce qu’on ne le dit habituellement et qu’il n’est pas nécessaire de recourir aux injections intrarachidiennes. Cette voie d'introduction, utile dans les cas graves de méningites suppurées, donne des concentrations qui sont encore de 22 mmgr. % quatre heures après, 35 mmgr. cinq heures après (Lelong), 24 mmgr. % six heures après (ŒE. May). René Martin, étudiant l’élimination des sulfamides introduits par voie lombaire,

a trouvé, chez deux malades, les chiffres à peu près comparables que voici :

3 heures après l’injeetion : 35 mmgr. % dans le L.C.R. contre 6 dans le sang;

6 heures après l'injection : 7 mmgr. % dans le L.C.R. contre 4 dans le sang;

9 heures après l'injection, 4 mmger. % dans le L.C.R. contre 4 dans le sang,

Cela montre que l’action de l'injection intra-rachidienne n’est que transitoire. C’est une des raisons pour lesquelles nous n’y avons eu que rarement recours. De plus, en neuro-chirurgie, nous cruignons trop les conséquences d’une modification de l’équilibre tensionnel cérébro-méningé, pour avoir recours à la rachicentèse dans tous les cas.

Enfin, äans les suppurations post-traumatiques du cerveau, les sulfamides ont été employés dans un double but : 1° prévenir la méningite post-opératoire, ce qui ne nécessite pas des concentrations rachidiennes massives d'emblée ; 2° stériliser les lésions inflammatoires laissées en place. Nous ne pensons pas qu’en injectant du Soluseptoplix dans les espaces sous-duraux, nous eussions modifié en quoi que 6e soit la céncentration bel C’est pourquoi nous avons préféré employer des doses très importantes, qui ont constamment dépassé 0 gr. 20 par kilogramme de poids corporel, et qui ont atteint 0 gr. 90 chez un enfant de 7 ans. Malgré cette posologie considérable, nous n’avons pas observé d’accidents graves, ni même d’incidents assez sérieux pour nécessiter l'arrêt ou l'interruption du traitement.