ACCIDENTS BÉNINS

Asthénie : La plupart des auteurs l’ont notée, plus particulièrement les urologues, dont les malades sont soignés tout en continuant à vaquer à leurs occupations. Elle semble être proportionnelle à la dose du médicament. Il s’agit d’un abattement, d’une adynamie, d’une fatigabilité, qui chez quelques-uns de nos malades, prenait un caractère inquiétant pour l'entourage.

La céphalée : est surtout notée chez les malades ambulatoires (12 p. 100 des cas). Elle se manifeste par une sensation de tête vide. Elle serait due, pour Milian, à la congestion des vaisseaux cérébraux (cyanose locale).

Les vertiges : les étourdissements s’observent dans les mêmes conditions, nos blessés n’ont pas eu, bien entendu, l’occasion de s’en plaindre.

ESP ET N tREte

Les troubles digestifs:

1) L’Anorexie est un phénomène sans importance ; il n’en va pas de même des

2) Vomissements : ils nous semblé plus fréquents avec le 693 qu'avec le 1162 F. Assez souvent, une première cure de Dagénan est bien supportée; lors de la deuxième série, apparaissent des brûlures épigastriques, des vomissements qui empêchent l'administration du produit par voie orale.

3) La Diarrhée : est beaucoup moins fréquente; elle cède dès l’arrêt du traitement.

4) Signalons encore la possibilité d’une glossite douloureuse sous forme de brûlures intolérables, sans modifications de la muqueuse linguale. Elle est indépendante du mode d’absorption du médicament; peut-être l’élimination des sulfamides par la salive joue-t-elle un certain rôle (pour une absorption de 3 gr. par jour, la concentration dans la salive peut atteindre 8 mmgr., %, Fickling).

La cyanose est à la limite des accidents bénins. Elle à, en effet, une signification différente suivant les cas. Elle manque rarement quand les doses dépassent 0 gr. 10 par kilo, mais elle peut être plus intense avec des doses faibles qu'avec une posologie plus élevée. Elle peut débuter dès la prise du premier comprimé ou n’apparaître que dans les jours suivants. Elle peut persister après l'interruption du traitement ou céder à ce moment, ou encore disparaître alors que la thérapeutique est poursuivie (Bensley et Ross). Elle est plus fréquemment observée avec le 1162 F qu'avec le 693. De teinte foncée, elle donne aux téguments un aspect semblable à celui de l’intoxication par l’aniline (Gaté). Elle à suscité bien des études. Elle est due, pour la plupart des auteurs, soit à la transformation de l’hémoglobine en méthémoglobine ou en sulfhémoglobine, soit à la formation dans le sang d’un dérivé coloré de l’aniline,

Les auteurs anglo-saxons (Archer et Discombe, Colebrock et Purdie, Paton et Eaton, Campbell et Morgan) trouvent, dans tous les cas, de la mét, ou lus rarement, de la sulfhémoglobine. Cette dernière serait due à l’administration concomitante de sulfates alcalin, ou plutôt à l’existence de fermentations intestinales (H?$S) dues aux purgations ou au régime (Gley). Cette pathogénie paraissait simple et R. Mayer avait pu se croire autorisé à émettre lhypothèse que l’activité thérapeutique des sulfamides était due à la transformation du groupe aminé du corps 1162 en hydroxylamine, corps methémoglobinisant (Ellinger, Eubner).

Bien des faits s’opposent à cette conception : E. Marshall, sur sept cas de cyanose, ne note que deux fois un abaissement du pouvoir fixateur de l’oxygène pour l’hémoglobine (King et Leslie). Payne à vu la cyanose persister bien longtemps après la disparition de la methémoglobinémie, J, A. Bilger n’a jamais trouvé de modification de l’hémoglobine. En France, les recherches spectroscopi-

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ques de la méthémoglobine sont toujours restées négatives, Il est vrai, dit Durel, que les méthodes utilisées sont peu sensibles et que la méthémoglobine disparaît spontanément du sang exposé à l’air en 5 à 15 minutes (Posner, Guthrie).

En somme, la cyanose semble bien être due parfois à la méthémoglobinémie, très rarement à la sulphémoglobinémie, d’autres fois à un pigment encore mal défini. En tous cas, 1l y a lieu d’éviter les purgatifs, notamment les sulfates alcalins et tous les aliments susceptibles de donner des fermentations intestinales. On prescrira toujours du bicarbonate de soude, car l’alcalose s'oppose à la formation de méthémoglobine (Masoin 1899, Halphern 1938).

Enfin, signalons que, pour Milian, la cyanose serait due à une paralysie sympathique et que le médicament de choix est l’adrénaline (Milian, Germain).

Quoi qu’il en soit, si les précautions classiques sont prises et si la cyanose est isolée, elle ne constitue pas un accident grave, mais un simple symptôme qui s’observe dans 60 à 100 p. 100 des cas selon les doses employées. Il ne nécessite presque jamais un arrêt du traitement.

Les troubles de la spermatogenèse constituent également un incident bénin.

Leur fréquence observée au cours du traitement de la blennorragle a pu, un moment, donner l’alarme. De fait, ils semblent exister dans environ 70 p. 100 des cas (Barbelion, Jaubert, ete...) chez les blennorragiques. Milan, par contre, n’en n’a jamais observé chez des malades non atteints d’affections urinaires. Ce qui est plus grave, c’est qu'on croyait que ces troubles persistaient très longtemps. En fait, à l’heure actuelle, on sait que les azoospermies, les diminutions du nombre ou de la mobilité des spermatozoïdes disparaissent spontanément en un mois ou deux (Maderna). Janet, lui-même, ne croit plus à la persistance des perturbations de la sper-

tatogénèse.

ACCIDENTS PLUS SÉRIEUX : pouvant nécessiter l’arrêt du traitement.

Les accidents de choc immédiat : Ils sont rares, mais ont tendance à réapparaître chaque fois qu’on cherche à reprendre la médiertion sulfamidée. Ils rappellent ceux de la séro ou de l’arsenothérapie : apparition brusque de frissons suivis de fièvre, avec dyspnée, céphalée, prurit, éternuements, larmoiements, urticaire, œdèmes, tachycardie, hypotension (Janet, Sézary, Weill-Hallé, Monte- Salvin, Skhamberg, Figarella, Doukkan, ete...). Chez un malade de Restoueix, un accident d’allure nitritoïde se produisit au huitième jour d’un traitement modéré, la mort en fut la conséquence.

Nous en rapprocherons les érythèmes : Accompagnés ou non d’œædèmes, ils peuvent se manifester rapidement, mais plus souvent on les verra apparaître du huitième au quinzième jour sous forme d’érythèmes morbilliformes, plus rarement scarlatimiformes ou urticariens, accompagnés ou non d’œdème, de prurit, de fièvre, de leu-

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cocytose. Ils apparaissent brusquement et s’estompent en trois à cinq jours. Par leurs caractères, par leur date d’apparition, ils se rapprochent des manifestations cutanées de la maladie du sérum. L’intradermo-réaction au sulfamide est habituellement positive. Ils n'ont en eux-mêmes aucune gravité, mais à la moindre tentative de reprise du traitement, on les verra réapparaître (M. Salvin, Newmann, Goodman)., Leur apparition est nettement favorisée par l'exposition à la lumière solaire; une augmentation de l’excrétion de la porphyrine n’y serait pas étrangère (Rimington, Je.

Menville, L. S. Franck).

Tels sont les érythèmes typiquement décrits, mais bien d’autres aspects sont possibles : érythèmes vésiculeux, réalisés surtout dans les cas de sensibilisation à la lumière; éruptions bulleuses 150lées (dont un cas mortel de Euler), stomatites érythémato-érosives simulant les syphilides buccales, herpès, eczéma (Sezary), érythèmes papulo-squameux (Worms), érythème circiné (Lesné), érythèmes purpuriques (Schonberge et Goodman). Dans certains cas, enfin, l'association érythèmes, œdèmes rappellent, dit Milian, les érythèmes du copahu et du eucèbe.

Bien que ces érythèmes soient relativement fréquents : 8,32 p. 10 des cas (Milian), 7 p. 100 (Haguenau, Ferrabouc), 6 p. 109 (Durel et Schwenther), 3 p. 100 (Schubert), nous n’en n’avons pas observé. I] est vrai que les grosses doses que nous avons utilisées n’y prédisposaient pas particulièrement puisqu'il s’agit là de simples phénomènes d’intolérance et non pas d’intoxication,

Les brusques élévations thermiques survenant vers le huitième jour rentrent dans le même cadre. Pour qui ne les connaît pas, elles pourraient faire croire à une récidive de l’infection traitée, d’autant que, parfois, la fièvre peut persister isolée pendant plusieurs jours.

Accidents urinaires : Si on met à part l’oligurie qui n’est pas un accident, ils sont fort rares. Barbelion, Bouchard citent quelques cas de cylindrurie avec ou sans albuminurie, mais accompagnés d’élévation de la constante d’Ambard et d’abaissement du taux d'élimination de la P.S.P. La plupart des auteurs (Long et Bliss, Tixier, ete...) nient avoir Jamais observé de tels phénomènes. Il en a été de même dans les cas que nous avons suivis, On connaît cependant d’exceptionnels cas de néphrites aiguës (Hanns) déclanchées par les sulfamides, encore dans le cas de Hanns existait-1l une néphrite chronique antérieure. Les hématuries sont plus fréquentes, elles surviennent habituellement après un traitement prolongé et n’ont pas de conséquence sérieuses. Nous signalerons encore la possibilité de lithiase sulfapyridinique (M. R. Keen, Carrol et Pike). Les deux seuls cas mortels de néphropathie dues aux sulfamides ont été publiés par Rathery et Mergelsberg, il s'agissait d’infarctus rénaux avec anurie, lors de la reprise de traitement sulfamidé avec des doses très minimes. Là encore, phénomènes d’hypersensibilité individuelle et non pas intoxication. Habituellement, les sulfamides sont tellement

bien supportés par le rein que certains auteurs ont pu les employer avec succes dans les néphrites infectieuses aiguës ou subaiguës

Acidose : L'administration de sulfamides entraîne généralement un abaissement modéré de la réserve alcaline (5 à 15 volumes). Mais dans quelques cas, cet abaissement a pu donner lieu à des troubles cliniques : d’'Harcourt (R.A. à 23 vol.), Southworth (R.A. à 37 vol.). L'administration systématique de bicarbonate de soude en est le préventif usuel et efficace.

Manifestations hépatiques : S’observent dans 7 p. 100 des cas (Doukkan). Il s’agit le plus souvent de subictère, accompagné ou non de passage de pigments dans l’urine (Benda, Pallazoli). Plus rarement on se trouvera en présence d’un ictère catharral (Janet). D'ailleurs, au cours du traitement sulfamidé, la cellule hépatique serait mise à l’épreuve, commé le montrent les études de von Schmidt et de Harway, et Jeanneway.

Exceptionnellement, l’hépatite peut devenir très grave (Bien et Tung) et même &boutir à l’atrophie jaune aiguë (cas de Cline). Dans cette dernière observation, il s'agissait d’un blennorragique traité par le 1162 F, Il guérit rapidement, mais quinze jours après rechuta. Son médecin prescrivit de nouveau le 1162 F et l’ictère apparut qui s’aggrava secondairement. Quelle que soit la signification de ce cas clinique, il n’en reste pas moins que les complications hépatiques sont rares; quand elles apparaissent, 1l y a tout lieu de penser qu’une tare hépatique antérieure y prédisposait.

Accidents nerveux : À la suite d’une observation de Hullstrung et Krause, une vingtaine de cas de polynévrites ont été publiés : presque tous sont dus à un produit très peu utilisé en France : l’Uliron. Dix à trente jours après l'absorption de ce médicament, à des doses souvent modérées, apparaît une polynévrite avant tout motrice, sans gros troubles électriques, eurable, mais traînante. Des troubles mentaux où dominait l’élément confusionnel ont été observés par Adler, Hagen, Paton et Eaton.

Fischer et Gilmour ont vu l’administration de sulfanilamide suivie d’une encéphalo-myélite. E. Moulin à publié un cas de pseudoselérose latérale amyotrophique curable en un mois et demi.

Accidents oculaires : Ils sont exceptionnels, Dejean et Roux, Lagrange et Laudat ont observé chacun un cas de myopie aiguë rapldement guérie. Bucy, à la suite d’une troisième tentative thérapeutique chez un sujet atteint d’ostéo-myélite a vu apparaître une névrite optique avec scotome central, ayant rétrocédé en quelques semaines.

Si quelques-uns des accidents que nous venons d’énumérer ont pu être graves, il n’en reste pas moins que la plupart d’entre eux sont dus à une hypersensibilité primitive ou secondaire du malade traité, et il ne saurait être question d’intoxication. Les accidents que nous allons étudier maintenant sont, par contre, considérés par presque tous les auteurs comme les témoins d’une intoxication. Nous ‘allons voir si cette opinion est totalement justifiée.

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ACCIDENTS GRAVES : Les troubles sanguins.

C’est par leur truchement que les sulfamides se sont rendus plusieurs fois responsables d'intoxication mortelle. L’attention fut attirée sur les accidents sanguins, lors de la fameuse hécatombe américaine, où plus de 60 aude moururent après avoir absorbé une solution de sulfamide. Il fut rapidement démontré que l’agent toxique n’était pas le dérivé sulfamidé, mais le solvant utilisé : le diéthylèneglycol. Ces cas, mis à part, on connaît tout de même un certain nombre de cas d’hémopathies graves, dont certaines ont entraîné la mort:

1) Anémies

Harvay et Janaway (1937) publièrent trois cas d’anémies hémo-

lytiques aiguës, semblables à celles que détermine la phénylhydrazine.

Elles guérirent par un traitement énergique.

Kohn, en 1937, rapporte une anémie aux environs de 1.000.000 après absorption de 18 gr. de sulfamide. Guérison.

S. Koletzki observa une anémie mortelle après 50 gr. de 1162 F.

Ravid et Chesner : un cas d’anémie hémolytique aiguë par le

Antopol à relaté deux cas d’anémie hémolytique avec auto. agelutination des hématies. Transfusions. Guérison.

H. Bénard à vu le nombre des globules rouges tomber de 4 mil-

lions 200.000 à 1.540.000 à la fin d’une septicémie à pneumocoques traitée par 112 er. de 693 + 15 gr. de 1162 F.

J. Huber et J.-A. Lièvre ont donné à une fillette de 8 ans 1/2, atteinte de septicémie à pneumocoques, 91 gr. de Septoplix + 75 gr. de Dagénan en 1 mois. Il s’en est suivi une anémie à 2.000.000.

Dans nos cas personnels, nous avons vu le taux des globules rouges tomber jusqu” à 2.000.000 après des doses élevées de sulfamides. Maïs nous n'avons jamais eu l’impression que cette déglobulisation pût mettre la vie de nos malades en danger. On ne saurait, d’ailleurs, en rendre la thérapeutique entièrement responsable. Nos malades iUéctés suppurant depuis longtemps, ayant déjà beaucoup saigné lors de fe blessure, puis lors de l’intervention chirurgicale, étaient déjà anémiques ne l’administration des sulfamides. La même remarque s’applhique aux observation de H. Bénard et J, Huber, relatives à des septicémies à pneumocoques.

Barry Wood, qui à suivi au point de vue sanguin 522 malades soumis aux sulfamides, n’a observé que vingt-quatre cas d’anémie importante. Il a remarqué que le nombre des globules rouges commençait à baisser de la vingt-quatrième à à la DE ee heure, que l’anémie atteignait son maximum au troisième jour, pour dimi-

nuer ensuite. Elle serait plus fréquente chez l'enfant que chez

; l’adulte.

Outre la diminution des hématies, on noterait parfois un abaissement du taux de l’hémoglobine. A lire Ja littérature, cette hypochromie nous est apparue très rare. Par contre, nous avons pu voir

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dans la plupart de nos cas des hématies nuclées en faible proportion

(RENTE TR 2) Purpura :

Les troubles de la crase sanguine sont rares. Nous en trouvons un exemple dans une observation d’Aubertin, en un purpura typique à suivi chez une femme de 35 ans, sans passé pathologique, l’administration de 25 gr. de sulfamide.

Ganerich a rapporté un cas semblable avec hémorragie intestinale, il a guéri en trois jours.

3) Hémoglobinurie Un cas mortel a été publié par Tavat et Shépard. 4) Cryptoleucémie aiguë :

Citée par P. E.-Weill après l’absorption longtemps prolongée, de 1 gr. de Rubiazol pendant une semaine sur deux.

Mouriquand et ses collaborateurs ont déterminé chez l’animal un syndrome scorbutiforme avec des doses de 0 gr. 50 à 1 gr. par kilo.

5) L’A granulocytose

Constitue en réalité l'accident sanguin le plus grave qu’on puisse craindre au cours d’un traitement sulfamidé. Nous en avons trouvé une vingtaine de cas dans la littérature. Nous allons les citer brièvement.

Cas de Foung : agranulacytose mortelle après absorption pendant 18 jours, de 3 gr. de Prontosil blanc. Mais il s'agissait d’un malade âgé de 53 ans, atteint d’endocardite d’Ossler et qui se soignait depuis 15 mois en prenant du salicylate, de l’aspirine, du véronal et du chloral.

Cas de Borst : aplasie myéloïde mortelle, après 53 gr. T0 de Prontosil rouge chez une femme atteinte de purpura chronique et qui était soignée par irradiations spléniques.

Cas de Plummer : agranuloeytose mortelle après 54 gr. de Proseptazine; mais le sujet atteint de rhumatisme infectieux avait reçu 172 gr. de salicylate de soude,

Cas de Schwartz : agranulocytose mortelle chez un homme de 32 ans ayant reçu 56 gr. 6 de sulfamide en 21 jours. IT s'agissait d'un syphilitique traité irrégulièrement depuis einq ans.

Cas de Newark : agranulocytose mortelle. Absorption, pour une blennorragie, de vingt grammes environ de 1162 F, marquée de quelques incidents. Huit jours après, récidive uréthrale; reprise du traïitement et apparition de l’agranulocytose.

Cas de Nicoll : agranulocytose mortelle chez un homme de 60 ans qui avait pris 68 gr. de 1162 F en, 22 jours.

Cas de Johnson : agranulocytose mortelle chez une femme de