EFFETS PHYSIOLOGIQUES SUR LES ANIMAUX
Quand on administre pendant un temps prolongé de faibles doses, 1 à 2 grammes, d’acide salicylique aux animaux, il n’en résulte aucun effet fâcheux pour leur digestion, ni pour la nutrition, ni pour l’état général (Foeser et Friedberger) ; l’action de la salive et du suc gastrique sur les aliments n’est nullement entravée.
Les herbivores supportent sans inconvénient des doses plus considérables d’acide salicylique que les carnivores du même poids, résultat qui semble devoir être attribué à une plus rapide élimination de cette substance par les reins chez les herbivores que chez les carnivores. En effet, chez les premiers, les aliments introduisent dans le sang des quantités considérables de sels alcalins, et en particulier des carbonates qui favorisent l’élimination de l’acide salicylique. Du reste on observe un phénomène analogue chez les carnivores qu’on soumet à un régime végétal exclusif.
Des doses élevées et assez longtemps continuées deviennent toxiques pour les herbivores quand on diminue la ration de fourrage, parce que la proportion des sels alcalins étant moindre dans leurs urines, l’élimination de l’acide salicylique se trouve entravée ou ralentie.
Voici maintenant les phénomènes que l’on observe à la suite de doses toxiques :
Troubles respiratoires. — Chez le lapin, Buss a constaté de la dyspnée, du ralentissement des mouvements respiratoires, puis des secousses convulsives au milieu desquelles les animaux succombent.
Nos expériences sur les lapins et les chiens ont démontré l’exactitude de ces mêmes phénomènes ; les animaux meurent
presque subitement après deux à trois injections de 1 à 2 grammes de salicylate de soude dilué dans 10 à 15 parties d’eau; la mort est précédée de dyspnée et de convulsions générales,
Kôhler attribue la mort à l’aspbyxie ; à l’autopsie on trouve, dit-il, des ecchymoses dans le tissu sous-pleural, un œdème passif des poumons et de la sérosité dans le péricarde. Pendant la vie, si l’on vient à sectionner les nerfs vagues, le ralentissement de la respiration se prononce encore davantage. Donc l’acide salicylique diminue l’excitabilité des nerfs vagues du poumon, d’où une oxygénation insuffisante et un excès d’acide carbonique dans le sang.
Troubles de la circulation. Modifications de la température. — Kôhler affirme avoir constaté chez le chien un abaissement rapide de la tension vasculaire, et il attribue cet effet à l’action de l’acide salicylique sur les ganglions intra-cardiaques, ou sur le muscle cardiaque lui-même, qui seraient atteints dans leur force nervo-motrice. — Même résultat après l’injection d’une solution de salicylate de soude dans la veine jugulaire d’un lapin.
Dans nos expériences de laboratoire, nous n’avons pas constaté la moindre modification dans la tension artérielle, ni dans le nombre des pulsations du cœur. Ce dernier fait est conforme à l’observation de Reiss.
La température, chez les animaux sans fièvre, ne subit que des modifications insignifiantes ; Reiss fit prendre à un chien 5 grammes d’acide salicylique dissous dans du carbonate ou du phosphate de soude, et n’obtint, dans l’espace de 4 à 6 heures, qu’une réduction moyenne de température de 9/10'® de degré.
Sur les animaux auxquels Fûhrbringer avait injecté du pus, pour provoquer une septicémie fébrile, l’acide salicylique ingéré à la dose de 2 grammes ne produisit aucune l'éfrigération dans 9 cas sur 16.
Kôhler, en injectant du salycilate de soude dans le sang à un chien, constata d’abord un abaissement de la température et du pouls ; mais en introduisant cette substance dans l’estomac de l’animal, même à dose 10 fois plus forte, il n’observa plus aucun effet.
Mes expériences n’ont jamais amené aucun résultat appré-
ciable, relatif à la température, pas plus que de trouble dans la circulation.
Phénomènes nerveux. — Le système nerveux ne se modifie que par des doses toxiques ; on voit alors se manifester des convulsions générales et tétaniformes qui précèdent la mort, et qui sont moins le résultat de l’asphyxie que de l’action du poison sur le système nerveux.
Mais la sensibilité cutanée et générale n’est pas modifiée. D’une autre part le pouvoir conducteur des nerfs n’est pas amoindri. Enfin le pouvoir réflexe de la moelle épinière ne subit aucun changement apparent.
Ces faits négatifs sont d’autant plus importants, que chez l’homme, un des effets les plus frappants de ce médicament, c’est son pouvoir de diminuer les douleurs.
Au résumé, toutes ces expériences sur les animaux sont à la fois difficiles et de peu de valeur ; difficiles en ce sens qu’on ne peut injecter dans le tissu cellulaire, assez d’acide salicylique ou de salicylate de soude, sans provoquer des actions locales; injectées dans les veines, ces substances produisent des effets mécaniques, dont il faut tenir compte, car pour injecter quelques grammes de salicylate, une grande quantité d’eau est nécessaire; l’ingestion dans l’estomac chez le lapin et chez le chien est souvent suivie de dégoût, de vomissements, et on ne peut plus compter iàur les effets physiologiques.
Donc, dans cette occurrence, on ne peut pas inférer des expériences sur les animaux aux effets qu’on observe chez l’homme.
EFFETS PHYSIOLOGIQUES DE l’aCIDE SALICYLIQUE ET DE SES DÉRIVÉS
SUR l’homme dans l’État de santé ou de maladie.
Pour que le médicament puisse produire des effets physiologiques ou curatifs, il est nécessaire de dépasser 2 à 3 grammes d’acide salicylique par jour ; la dose thérapeutique est de 5 à 6 grammes, ou de 7 à 10 de salicylate de soude, qui lui est préférable à tous égards.
Voici les phénomènes qu’on observe : 1“ sur les organes digestifs ; 2“ sur le système nerveux sensoriel ; 3“ sur le système nerveux central ; 4“ sur le cœur, le pouls, la respiration, la
température ; 5° sur les organes et les liquides d’élimination, particulièrement sur les reins et les urines; 6® sur le sang.
1“ Organes digestifs. — Si on prend 2 à 3 grammes d’acide à la fois, et qu’on répète cette dose, dans la même journée il se produit fréquemment des nausées et des vomissements, parfois avec sensation de brûlure au gosier et à l’estomac. 11 suffit de fractionner la dose de 5 à 6 grammes en 10 à 12 parties, et de l’administrer dans du sirop alcoolisé ou dans du pain azyme, pour éviter ces inconvénients. A plus forte raison peut-on prévenir ces effets, à l’aide d’une solution de 8 grammes de salicylate de soude dissous dans une grande quantité de liquide, et fractionné en 4 ou 5 parties.
De cette façon, l’action directe du médicament sur la mu queuse digestive est généralement nulle ; plusieurs de mes élèves, en prenant le salicylate avec les précautions indiquées, ont pu continuer leur travail, sans éprouver le moindre trouble ni de l’appétit, ni de la digestion, ni des évacuations.
Chez les fiévreux, je n’ai vu que rarement se produire des nausées ou des vomissements, et jamais ces accidents n’ont persisté, même quand on continuait la même dose pendant un certain nombre de jours. Mais lorsque, dans les maladies chroniques, j’ai prescrit le médicament pendant quelques semaines, j’ai vu se produire parfois tout à coup, une intolérance passagère du médicament et surtout un certain dégoût, qui obligeaient de cesser pendant 2 ou 3 jours. En pareil cas il suffit souvent de faire prendre la solution dans l’eau de Vichy, ou bien avec addition de liqueur alcoolique, pour faire cesser ce trouble dans les fonctions digestives.
2“ Troubles de U ouïe ; bourdonnements, surdité; troubles de la circulation faciale et intra-crânienne. — L’effet le plus constant des préparations salicyliques, c’est le développement souvent très-prompt de bourdonnements d’oreilles; les individus sains, comme les malades apyrétiques, de même que les fiévreux accusent ce phénomène d’une manière presque invariable, dès qu’ils sont arrivés à la dose de 5 à 6 grammes d’acide salicylique ou de 10 grammes de salicylate de soude. Ils se plaignent presque tous non-seulement de ces bruits étranges dans l’organe de Touie et dans toute la tête, mais ils les
comparent à des roulements lointains, des sensations de flot; ils disent sentir de l’eau ou du sang circuler dans le crâne ; mais il est remarquable que ces sensations ne s’accompagnent pas du moindre trouble intellectuel, ni d’hallucinations, ni d’illusions de la vue, analogues à celles du vertige, comme cela a lieu sous l’influence du sulfate de quinine ou par l’effet du mal de mer. Il est très-rare que les malades voient ou croient voir les objets en rotation ou éprouvent eux-mêmes la sensation gyratoire ; c’est tout au plus s’il y a parfois une sorte de titubation ou plutôt d’incertitude dans la marche ; celle-ci ne tarde pas à s’affermir.
Après les bourdonnements d’oreilles et les bruissements dans la tête, le phénomène le plus commun, c’est la diminution dans la sensibilité de l’ouïe, puis une surdité, qui cependant est rarement complète, et qui ne se manifeste qu’au bout de 2 à 3 jours de l’usage de 6 grammes d’acide salicylique ou de 10 à 12 grammes de salicylate de soude. Lorsqu’on continue ainsi, la surdité et les bourdonnements n’augmentent pas; ils restent stationnaires, souvent même ils rétrogradent sans qu’on diminue notablement la dose.
En tous les cas, dès qu’on cesse l’emploi du remède, les bourdonnements d’oreilles, et les bruissements de la tête disparaissent pour ainsi dire immédiatement, et la surdité ne laisse jamais de traces; jamais elle ne persiste comme après l’usage prolongé ou après des doses élevées de préparations quiniques.
3“ Système nerveux certtral. — Par les doses thérapeutiques, on n’observe chez l’homme sain aucun trouble dans le système encéphalique ou médullaire. Les sens eux-mêmes, à l’exception de l’ouïe, ne sont pas troublés ; si dans quelques cas on a cru remarquer une diminution de l’acuité visuelle, c’est à la suite de doses massives ou trop rapprochées.
C’est dans ces cas aussi qu’on a noté l’apparition d’un délire calme, sans hallucination, sans excitation, et bien plus rarement un délire violent analogue au delirium tremens, rarement encore des convulsions tétaniformes ; on peut dire qu’à l’état sain les doses de 10 à 12 grammes n’ont jamais produit de troubles cérébro-spinaux. S’agit-il de fébricitants, le délire se produit plus facilement ; sur deux malades atteints de fièvre typhoïde, chez lesquels le thermomètre marquait 40 degrés.
le salicylate de soude à 10 grammes par jour produisit au bout de 7 à 8 jours un délire calme qui s’accompagna d’un abaissement considérable de la température (2 à 3 degrés) ; on cessa l’emploi du médicament; tout aussitôt le délire disparut, mais la chaleur remonta à 40 et la maladie sui\it ensuite son cours régulier jusqu’à la guérison.
Du reste, en aucun cas, je n’ai pu constater de trouble de la sensibilité ni du mouvement; les contractions tétaniformes, dont Léonard-Aster a cité un exemple n’ont jamais été indiquées dans mes observations; lecollapsus qui suit l’administration des doses élevées ne s’est pas produit davantage chez mes malades; mais il suffit qu’il puisse se manifester un seul phénomène toxique comme le délire, pour qu’on doive surveiller rigoureusement l’effet de la médication, qu’on ne dépasse jamais les doses indiquées, qu’on les espace d’une manière suffisante, et qu’enfin on supprime la prescription, dès le moindre signe d’intoxication.
4“ Effets de Vacide salicylique sur le cœur, le pouls, la respiration et la température. — Chez l’homme sain on observe parfois des troubles vasculaires partiels qui portent particulièrement sur la circulation intra-crânienne ou faciale. Mais le cœur continue à battre d’une manière régulière; le rhythme et le nombre des pulsations cardiaques restent à l’état normal ; il en est de même du pouls, qui ne subit pas la moindre modification.
La respiration, qui est si gravement compromise par les doses toxiques, ne change point par l’usage de 8 à 12 grammes de salicylate alcalin. La température elle-même ne subit pas le moindre abaissement.
Deux de mes élèves se sont soumis à l’usage journalier de 5 à 6 grammes d’acide salicylique, puis de 10 grammes de salicylate de soude; ils n’ont jamais pu constater la moindre modification ni de la température ni du pouls.
Gedl (de Cracovie), administrant 3 à 5 grammes d’acide salicylique à 8 sujets non fébricitants, n’a rien vu d’appréciable dans 4 cas ; 4 fois il y eut des abaissements de température qui n’ont jamais dépassé 0®,8 et trois fois les oscillations quotidiennes de la température furent simplement moins prononcés.
Riegel (de Cologne), en expérimentant sur des individus sains, avec des doses de 4 à 5 grammes d’acide sabcylique pur, n’a
pas constaté d’abaissement notable de la chaleur. Il y a plus ; Lürmann, après avoir prescrit de l’acide salicylique à un malade atteint de rhumatisme noueux, a vu survenir un violent accès de fièvre ; le pouls s’est élevé à 160, et la température à 41. Trois fois il recommença l’expérience, et trois fois les mêmes résultats se reproduisirent. J’ai constaté le même fait chez une jeune choréique à laquelle j’avais prescrit le salicylate de soude ; elle fut prise d’un accès de fièvre, dont nous n’avons pu rapporter la cause qu’à l’ingestion du médicament prescrit.
Ainsi dans l’état sain ou apyrétique la température reste normale ; jamais elle ne s’ahaisse d’une manière durable et marquée ; dans quelques cas exceptionnels elle a même pu s’élever jusqu’au point de constituer un véritable accès de fièvre.
En est-il de même chez les fébricitants ? c’est une question à discuter à l’occasion des propriétés antipyrétiques, qu’on a attribuées à l’acide salicylique dans le traitement des fièvres typhiques et rhumatismales.
Intei'prétntim des troubles sensoriels et cérébraux. — Si on admet l’intégrité complète des fonctions du cœur, la régularité du pouls et le maintien intégral de la pression vasculaire, s’en suit-il qu’il ne puisse se manifester des troubles dans les circulations locales? Claude Bernard a insisté dans maintes circonstances sur l’indépendance de la circulation dans certains organes; il est des médicaments qui agissent sur les nerfs vaso-moteurs ou sur les vaisseaux d’un département circonscrit d’une région déterminée; les artérioles de la face et de l’encéphale, parleur texture éminemment contractile, se prêtent merveilleusement à une activité plus marquée que partout ailleurs. S’il en est ainsi, on est en droit de se demander s’il ne peut pas se produire des congestions ou au contraire des anémies céphaliques?
Dans le cas présent, les bruissements intra-crâniens perçus par le malade, les bourdonnements d’oreilles, la diminution de la faculté auditive ne sont-ils pas dus à une perturbation de la circulation? Lorsqu’on prend à là fois ou à doses très-rapprochèes 8 à 10 grammes de salicylate, il se produit une animation de la face, parfois des douleurs et des bouffées de chaleur à la tête, avec une sorte d’ébriété; mais cela n’a lieu que passagèrement et par des doses successives.
Au contraire les doses graduelles ne déterminent pas la moindre coloration, ni décoloration du visage, pas de vertige, en un mot aucun trouble dans la circulation. Donc il n’est pas prouvé que les perturbations de l’ouïe se rattachent ni à une anémie, ni à une hyperhémie cérébrales.
Il faudrait donc admettre un simple trouble dans le fonctionnement des nei-fs auditifs, c’est-à-dire une hyperesthésie d’abord, puis une diminution de l’impression auditive.
5" Elimination de tacide salicylique et des salicylates par les urines .— L’élimination des salicylates et de l’acide salicylique se fait très-rapidement chez l’homme sain comme dansl’état pathologique; il ne s’écoule pas dix minutes après l’ingestion de ces substances sans qu’on les retrouve dans les urines.
On constate facilement l’acide sali'^-ylique par une solution de perchlorure de fer; l’urine prend une coloration violette caractéristique.
L’acide s’y trouve en grande partie à l’état libre. Pour le démontrer Fleischer a distillé l’urine en présence d’un acide; il en a retiré aussi par agitation avec l’éther, mais cette expérience n’est pas concluante, car un excès de phosphate dans l’urine essayée, suffit pour permettre de recueillir l’acide salicylique à l’état de liberté.
Une autre partie de l’acide est combinée avec la potasse; or l’acide salicylique et le salicylate de potasse sont tous deux solubles par l’éther.
Une troisième partie enfin est à l’état de combinaison insoluble dans l'éther.
J’ajoute, et c’est là le point important, qu’il y a une transformation partielle de l’acide salicylique en acide salicylurique.
De même que l’acide benzoïque se transforme dans l’économie en acide hippurique, de même l’acide salicylique ingéré fixe quelque part dans l’organisme les éléments du glycocolle, et se convertit en un acide copulé, analogue à l’acide hippurique que Bertagnini a nommé acide salicylurique.
Pour le préparer, on recueille l’urine, on la concentre par évaporation, on sépare l’eau mère des sels, on acidulé par l’acide chlorhydrique et on agite avec l’éther. La solution élhérée abandonne par évaporation une liqueur aqueuse fortement acide etcrislallisable, qu’on chauffe à 140" dans un cou-
rant d’air; il se volatilise de l’acide salicylique, et le résidu est constitué par l’acide salicylurique.
Picard s’est servi récemment du benzol et de l’éther pour séparer les deux produits, l’acide salicylique étant beaucoup plus soluble dans l’éther que l’acide salicylurique.
Ce dernier acide, dont la formule est C‘8H9AzÜ8 est Irèssolubledans l’eau bouillante, peu soluble dans l’éther; la solution aqueuse colore les sels ferriques en violet comme l’acide salicylique.
L’élimination totale de l’acide salicylique est terminée souvent au bout de vingt-quatre heures, plus souvent après quarante-huit heures; toutefois, chez un typhique qui avait cessé d’en prendre depuis six jours, j’ai ai retrouvé des traces.
Si j’insisle sur cette rapidité de l’élimination, c’est pour qu’on ne prescrive pas le médicament à doses successives en une ou deux fois comme le recommandent quelques médecins étrangers; il faut le prescrire, et c’est aussi là le moyen le plus sûr d’éviter l’action toxique, à doses fractionnées, afin de maintenir constamment le malade sous l’influence de l’action médicatrice; le mieux est de répartir la dose de 8 à 10 grammes d’une manière à peu près égale entre les vingt-quatre heures; ainsi 2 grammes toutes les cinq ou six heures.
L’acide salicylique en s’éliminant et en subissant lui-même de nombreuses modifications, agit également sur les reins, sur la sécrétion urinaire, et sur la constitution même des urines.
Dans un certain nombre de cas il augmente la quantité des urines et paraît agir comme diurétique; mais cette action est loin d’être constante et ne saurait être prise en considération, ni pour expliquer l’action antipyrétique d’ailleurs très-douteuse ni pour faire comprendre des troubles du cœur, qui ont été indiqués par quelques observateurs.
J’ai noté un certain nombre de fois une fausse diurèse ; ce sont des envies fréquentes d’uriner, c’est du ténesme, mais sans augmentation réelle de la quantité des urines.
La composition des urines est au contraire presque constamment modifiée; il y a une augmentation de la proportion d’indicaa; parfois aussi mon chef des travaux chimiques a constaté ]a présence d’une substance brune, foncée, tannique, qui a
été décrite récemment sous le nom de pyrocatéchine, qu’on trouve à l’état normal dans certains végétaux.
L’acide urique éliminé est augmenté chez les individus atteints de gravelle, ou plutôt la gravelle s’élimine alors avec plus de facilité.
Chez les goutteux, l’élimination de l’acide urique est augmentée aussi parfois d’une manière assez notable ; c’est principalement dans les accès aigus qui viennent se greffer sur la goutte chronique; j’ai vu chez un malade la quantité d’acide urique éliminé, qui, à l’état normal, est de O^^SO par litre, s’élever jusqu’à 3 grammes pendant trois jours de suite, sans qu’il y ait eu de changement dans le régime.
L’urée ne subit pas de modification appréciable, ni dans l’état normal, ni dans les conditions pathologiques.
Lorsque les reins sont lésés, il y a un véritable danger d’administrer ce médicament; il importe même de s’assurer au préalable de Tintégrité de ces organes; j’ai vu, en effet, chez un rhumatisant atteint de néphrite interstitielle, se manifester une hématurie très-marquée; le même fait a été constaté dans un cas de néphrite parenchymateuse. Léonard-Astier l’a même noté dans l’état physiologique à la suite de l’ingestion d’une dose considérable d’acide salicylique.
Balz a parlé aussi d’albuminurie et de néphrite; mais il ajoute que cette irritation ne s’est plus montrée depuis qu’il a substitué le salicylate à l’acide salicylique.
Élimination de Vacide salicylique yar les autres organes et liquides de sécrétion. — On retrouve, d’après Buss, l’acide salicylique dans les sueurs; ce fait n’a pas été vérifié.
Ce qui est certain, c’est que l’acide salicylique détermine fréquemment des sueurs ; on peut observer cette diaphorèse dans l’état apyrétique aussi bien que dans la fièvre; chez les rhumatisants, la tendance naturelle à la sueur ne m’a pas paru augmentée.
La principale voie d’élimination de l’acide salicylique reste toujours l’appareil urinaire; cependant dans les autres liquides d’excrétion ou de sécrétion, on l’a également constatée; ainsi Buss l’a retrouvée dans la salive et les crachats, Oulmont dans la sérosité d’un vésicatoire.
6“ Etat de l'acide salicylique dans le sang. — D’après Peser et
Friedberger, l’acide salicylique serait combiné dans le sang avec les matières albumineuses; en effet, en ajoutant de l’acide salicylique à l’albumine de l’œuf ou du sérum, ou au sang luimême, ils ont constaté qu’en agitant ces divers liquides avec de l’éther, il est impossible d’en extraire l’acide salicylique; d’où ils concluent que l’obstacle à cette extraction doit résider dans la combinaison qui s’est formée entre l’acide et les matières albumineuses.
Une opinion, qui me semble plus rationnelle, est celle qui a été émise par Binz. Selon lui, l’acide salicylique existe dans le sang et non à l’état de salicylate de soude; celui-ci en effet est sans cesse soumis à Faction de l’acide carbonique, qui dégage l’acide salicylique.
Fleischer a vérifié l’exactitude de cette expérience; pour que l’acide salicylique pût être extrait du sang par l’agitation simple avec l’étber, il faudrait que le salicylate de soude fût soluble dans l’éther; or, il n’en est rien; l’acide salicylique n’est entraîné que si le salicylate alcalin est préalablement décomposé par un courant d’acide carbonique, ou par l’addition d’un autre acide.
Friedberger et Zimmerman pensent que la combinaison de l’acide avec les sels de' soude du sang animal ont pour effet d’affaiblir Faction de l’acide. Mais Kohler observe les mêmes effets par l’acide ou par le sel injecté dans les veines d’un lapin; si on introduit dans l’estomac le salicylate il est bien moins énergique que l’acide pur. Le sel serait surtout un antipyrétique; l’acide un antiseptique; en réalité, les deux substances ne diffèrent qu’à ce dernier point de vue, l’acide seul est doué de propriétés antifermentatives externes.
Voilà, eu résumé, les actions physiologiques des préparations salicyliques.
