CHAPITRE VIT

AGENTS DE L'HÉPATO-TOXHÉMIE

Quels sont les agents de cette intoxication ?

Déjà en étudiant l'urine des grenouilles auxquelles il avait extirpé la glande hépatique, Nebelthau (1) a montré que l’urée cesse d’être sécrétèe etest remplacée par de lammoniaque.

Cet auteur recueille, pendant neuf semaines, l'urine de 600 grenouilles (rana esculenta). Il obtient 10 litres 1/2 d'un liquide riche en urée.

Puis il extirpe le foie à 431 grenouilles.

Les animaux survivent de trois à sept jours. Pendant ce temps ils sécrètent 2.691 centimètres cubes d'une urine qui ne contient pas d’urée. Le résidu sec, au lieu de 0,106 est de 0,140, et lammoniaque s'élève de 0,0054 à 0,0122 p. 00.

Avec 261 grenouilles de Hongrie, privées de foie, Nebelthau recueille 7.800 centimètres cubes d'urine. Le résidu sec es} 0,2809 p. 100 et contient 0,0154 d’ammoniaque.

Dans cette deuxième expérience l'urine renfermait une substance que l’auteur croit être de l'acide lactique ou un corps très voisin.

Minkowsky (2) a fait les remarques suivantes chez les oies auxquelles il avait extirpé le foie :

Les oies normales éliminent de 1 à 4 gr.5 d'acide urique par jour, selon l'alimentation, ce qui fait 60,70 p. 100 de l'azote total. |

Chez les oies auxquelles on a extirpé le foie, cette quantité s'abaisse jusqu’à 0,5-0,25 grammes, ce qui ne fait que 3 à 4

(1) Neperruau. Zeitschrift f. Biol.,t. XXV, p. 123, 1888. (2) Mnxoswsky. Arch. fur exp. Path.uPharmak., XXI, 1886.

p. 100 dé tout l'azote sécrété. Mais, par contre, la quantité d'ammoniaque éliminée et qui ne dépasse pas 9 à 18 p. 100 de l'azote total, s'élève, après l’extirpation du foie, jusqu'à 50 à 60 p. 100 et est éliminée, en majeure partie, sous forme de lactate d'ammoniaque.

C'est là un fait important car l'acide lactique et l'ammoniaque peuvent provenir tous deux de la désassimilation des albuminoïdes, et tous deux apparaissent également dans l'urine des malades atteints d'atrophie jaune aiguë du foie (Roger).

Frappé de ce fait que les animaux dont le sang contenait le plus de matériaux azotés sont morts plus tôt et avec des convulsions, Minkowski admet que l’intoxication est le résultat de produits toxiques de décomposition: de l'azote et peut-être spécialement l’'ammoniaque.

— La question à fait un pas considérable en avant par le travail collectif de Hahn, Massen, Nencki et Pawlow.

Dans l'urine des chiens soumis à la fistule d'Eck,ces deux derniers auteurs n'ont trouvé ni matières albuminoïdes, ni sucre, ni albumoses,ni augmentation d'acide hippurique ou de créatinine.Jamais ils n'ont observé d'acide oxybutyrique,ni d'acide lactique. Si la vésicule biliaire n'avait pas été vidée pendant l'opération, l'urine contenait des pigments biliaires et de l'urobiline. :

Quand, à la fistule d’'Eck, avait été associée la ligature de l'artère hépatique, l'urine contenait des quantités considérables d'albumine et d'hémoglobine.

En ce qui concerne l'nrée chez un chien fistulisé et auquel on avait extirpé les 7/8 de son foie, on notait une diminution considérable de ce corps.

Tandis qu'à l'état normal le rapport de l'azote de l'urée à l'azote total est chez les chiens de 89 p. 100, il était après l'opération de 77,2 p. 100. |

Par contre, un symptôme constant, consécutif à l'opération, était l'augmentation de la sécrétion de l'acide urique, qu'il y eût fistule d'Eck simple, ou combinée à la ligature de l'artère

hépatique. Puis la sécrétion de l'acide urique revient à la normale en diminuant progressivement.

La sécrétion de l'ammoniaque augmente de même après l'opération. Dans quelques cas l'augmentation n'est que relative par rapport à l'azote total. Dans d’autres cas elle est absolue.Ce dernier fait se produit quand les animaux survivent aü moins vingt-quatre heures après l'opération.

Cette augmentation de l’ammoniaque s’accentue rapidement chez les chiens porteurs de la fistule, dès qu'ils ressentent les premiers symptômes morbides.

Mais la solution de la question a été trouvée quand Hahn et Nencki ont cherché sous quelle forme l'organisme élimine l'ammoniaque. C'est sous forme de carbamate d'ammoniaque.

L'agent incriminé est l'acide carbamique.

« Il est certain, disent ces auteurs, que l'acide carbamique joue un rôle important dans les symptômes des maladies de foie, telles qu'atrophie jaune aiguë, empoisonnement par le phosphore, qui produisent la destruction du tissu hépatique. »

En 1875, Drechsel trouva dans le sang des chiens du carbamate d'ammoniaque. |

En 1891, Drechsel et Abel découvrirent l'acide carbamique dans l’urine des chevaux. Ces deux auteurs pensent que dans les conditions normales on ne trouve l'acide carbamique ni dans l'urine de l'homme ni dans celle des chiens.

Hahn et Nencki constatèrent toutes les réactions caractéristiques de l'acide carbamique dans les urines acides de l'homme et du chien, tous deux dans des conditions normales, — ainsi que dans l'urine acide des oies auxquelles on avait exlirpé le foie.

Chez les chiens à fistules des veines, ils constatèrent par huit analyses de l'urine, une quantité plus considérable d'acide carbamique que dans l'urine des animaux normaux.

Pendant la période aiguë de l'empoisonnement, en sacrifiant les chiens par artériotomie quand ils étaient dans l'état comateux, ils recherchèrent l'acide carbamique dans le sang et en trouvèrent dans le Sérum et le coagulum des quantités nota-

bles,

Dans l'organisme les acides amidés tels que la leucine, le glycocolle, s'oxydent et se transforment en acide carbamique. Le carbamate d'ammoniaque, rendant l’eau, se transforme à son tour en urée (1).

Par conséquent, fait démontré par les expériences de Hahn et Nencki chez les mammifères, le corps qui se transforme directement en urée est le carbamate d’ammoniaque.

Cette transformation du carbamate d'ammoniaque en urée peut se faire en dehors de l'organisme (Basarow).Pour Drechsel, l'oxydation en solution alcaline du glycocolle, de la leucine,de la tyrosine, ainsi qu'en général de toutes les combinaisons organiques azotées, donne toujours lieu à Ja formation d’acide carbamique. Sous l'influence de l’électrolyse,en employant des oxydations et des réductions simultanées, le carbamate d'ammoniaque se transforme en urée. Dans l’organisme,cette transformation se ferait, pour le même auteur, par voie électrochimique, opinion qui n’est pas acceptée par Hahn et Nencki.

Le foie est-il le seul organe où chez les mammifères le carbamate d’ammoniaque se transforme en urée ?

Tout d'abord, les urines des chiens auxquels on a extirpé le foie ou qui ont subi l'opération d'Eck avec ligature de l'artère hépatique ne sont jamais dépourvues d'urée.

D'autre part, Schræder a extirpé le foie à des requins (scyllium catulus) qui ont survéeu jusqu'à soixante-dix heures. Il n’a pas constaté de diminution d’urée dans les muscles. Il en résulte que l’extirpation du foie n'influe pas sur la quantité d'urée dans les muscles.

Il est donc établi que l’urée est produit dans le foie aux dépens du carbamate d'ammoniaque qui passe en plus grande quantité dans l'urine lors de la suppression de cet organe.

(1) Déjà Schrôder, en faisaut passer diverses solutions dans les organes encore vivants d'animaux sacrifiés, a établi en ce qui concerne le foie que 0,16 à 0,87 de carbonate ou de formiate d'ammoniaque ajoutés à 900, 1.500 centimètres cubes de sang se transforment en urée en traversant le foie.

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Où se forme ce carbamate ? Hahn et Nencki sont arrivés à ces résultats : ù

1° Il ne se forme d’ammoniaque en aucun point du canal intestinal sauf dans le gros intestin; |

2 On ne peut admettre la transformation au niveau du foie des albumoses et peptones qui y sont apportées par le sang de la veine porte, puisque c'est justement quand les cellules ont subi la dégénérescence graisseuse ou sont atrophiées, que l’on trouve le plus d'acide carbamique dans le sang et les tissus de l'animal ; 3° En première ligne, c’est l'artère hépatique qui apporte le carbamate d'ammoniaque aux cellules du foie. Partout où l'oxydation de corps organiques se fait en milieu alcalin, il se produit de l'acide carbamique. La veine porte n'apporte l'acide carbamique dans le foie, qu’en tant qu’elle recoit le sang de la rate, du pancréas et des glandes de la muqueuse du tube digestif.

Pour démontrer que l’acide carbamique était bien le facteur

des troubles observés, Massen et Pawlow se sont livrés à toute une série d’expriences.

__ Ils se servaient de carbamate de sodium préparé fraîchement pour chaque expérience avec du carbonate d’ammoniaque pur, d’après la méthode de Drechsel, ou de carbamate de calcium. Le carbamate était dissous dans une solution à 1/2 p. 100 de sel marin.

Toutes les expériences ont été faites sur des chiens.

1° Injection dans le sang d’une solution à 5 p. 100 de carbamate de sodium.

L'effet est différent suivant la dose : quand on injecte, 0 gr. 25 pour un kilo du poids de l'animal, on note la tendance au sommeil.

L'animal le plus vif, toujours debout, se couche dès qu'on lui à fait une injection. D'abord il tient la téte droite, mais il commence bientôt à la baisser peu à peu. Si la tête s'incline rapidement, l'animal se ranime pour un moment, il relève la tête, mais la laisse retomber aussitôt. L'animal s’assoupit

comme s'il luttait contre le sommeil et finalement il se couche tout à fait, pose la tête sur les pattes de devant et ferme les yeux.

Mais ce sommeil est léger. L'animal relève souvent la tête, change de position. I se réveille au moindre: bruit, au moindre cri.

Il existe, en outre, de l’ataxie des mouvements, surtout dans les membres postérieurs. Les pattes se prennent l’une dans l'autre.

Après une dose un peu plus forte, 0,3 pour l kilogramme, survient une période d’exeitation.

L'animal est continuellement en mouvement « comme sil obéissait à une impulsion intérieure ». Les mouvements sont maladroits, il trébuche, ses pattes se prennent l'une dans l’autre. Il commence à perdre la vue car il suitles murs etse cogne dans les coins.

L'excitation peut être plus marquée :

Le chien court d’un bout à l’autre de la chambre, aboie, se jette sur les fenêtres et parfois il s'arrête tout d'un coup, comme pétrifié, d’un de ses plus brusques mouvements, garde longtemps la pose dans laquelle il a été pour ainsi dire frappé. L'état cataleptique (1) peut se manifester à un degré marqué. On peut lui donner toutes les poses, il les garde et reste indifférent à toutes causes d’excitation (cris, piqüres, etc..). Il se rétablit au bout de vingt minutes environ, mais il persiste de l’anesthésie.

Une dose de 0 gr. 6 par kilogramme, provoque des convulsions cloniques, une véritable crise d’épilepsie , suivie de période de catalepsie.

Par des doses encore plus fortes, on observe des convulsions tétaniques suivies d’opistothonos et d'arrêt de la respiration.

2° Introduction du carbamate dans l’estomac.

Préalablement, on versait dans l'estomac de lanimal à

(1) Nous tenons à rapprocher de cet état cataleptique les attitudes cataleptoïdes au cours de l’urémie cérébrale, que M. Brissaud a décrites. Sem.inéd., 1893, p. 125.

jeun, du carbonate de soude pour éviter la mise en liberté de l’acide carbonique.

Chez les chiens normaux, les résultats ont été absolument négatifs.

Chez les chiens porteurs de la fistule d'Eck, des doses minimes, à peu près les mêmes que celles qu'on avait injectées dans le sang suffisaient, pour empoisonner.

Le tableau était le même que celui obtenu quand les chiens fistulisés avalaient de la viande : d’abord somnolence et ataxie puis excitation, perte de la vue et anesthésie.

De toutes ces expériences il résulte d’après les tableaux cliniques observés et par les expériences, qu’on a affaire à un seul et même agent toxique. Cet agent, à l’état normal, est neutralisé par le foie qui le transforme en matière inoffensive.

Pour démontrer l'action de l’aeide carbamique, il faut encore démontrer que l'intoxication n'est pas due à un produit de sa décomposition, l'ammoniaque.

Les auteurs ont comparé le tableau de l’empoisonnement produit par l'acide carbamique au tableau provoqué par l'action de l’ammoniaque, d’après les observations de divers auteurs, mais aussi d’après leurs expériences personnelles,

L’ammoniaque produit principalement une exagération de l'excitation réflexe.

Si, comme dans les expériences de Heidenhain et Spiegelberg on voit survenir la dépression et le coma, ces phénomènes n'ont lieu qu'après les convulsions. D ailleurs,d’après Drechsel, l’ammoniaque de commerce contient toujours un peu d'acide carbamique.

D'autre part, l'exagération de l'excitation réflexe dans l’empoisonnement par l'acide carbamique ne dure qu'un temps très court. Encore peut-on se dernander si elle ne provient pas, soit de l'ammoniaque que l'acide earbamique contient dès son origine, soit de l'ammoniaque formée par la décomposition partielle de cet acide.

Ce qu'on remarque surtout dans ce cas, c’est l’état cataleptique et l’anesthésie, phénomènes qui apparaissent souvent

sans avoir été précédés de convulsions, mais seulement à la suite d’une courte excitation qui ne se manifeste que par de l'agitation et des aboiements.

Il résulte donc du travail de Habn, Nencki, Massen et Pawlow que les phénomènes nerveux liés à la suppression du foie par la fistule d’Eck sont imputables à l'acide carbamique, résultat habituel de l'oxydation des corps organiques.

L'intoxication serait donc une véritable « Carbamiémie ».

Cette théorie paraît trop simpliste à Roger.Il en est de même que pour l’urémie qui résulte d’un empoisonnement complexe «et c’est justement parce que les poisons les plus divers peuvent s'accumuler dans l’économie à la suite des lésions rénales, que le tableau clinique est aussi variable et aussi mobile.

« Dans les cas de suppression du foie, les phénomènes nous paraissent analogues. Le carbamate de sodium est, en somme, peu toxique. Pour produire des accidents sérieux, il faut en introduire dans les veines de 3 à 5 grammes par kilogramme, c'est-à-dire qu'il faut admettre l'accumulation de 3 à 5 grammes dans l'organisme d’un chien de moyenne taille. Si l'augmentation de l'acide carbamique, quand les phénomènes s'aggravent, démontre l'importance de ce.corps dans la génèse des accidents, il ne s'ensuit pas que d'autres substances toxiques ne peuvent agir à coté de lui » (1).

La conclusion de M. Roger est que l'intoxication de l'organisme par les déchets de la vie cellulaire est une intoxication complexe. On ne connaît actuellement qu'un seul facteur, le carbamate d’ammoniaque, qui est peut-être le moins important.

(1) Roger. Loc. cit.