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C'HV

C'ir

Vert malachite

y^'Si

Vert brillant

La comparaison se poursuit aussi avec les arsenicaux organiques qui renferment un groupe amidogène, ou bien intact (atoxyl), ou bien partiellement substitué (arsacétine, arsénophénylglycine).

Cette importance du groupement NH^ n'a d'ailleurs pas échappé à Nierenstein ' qui, deux ans après Nicolle et Mesnil, est arrivé par l'étude des arsenicaux à la même suggestion d'ensemble.

Nierenstein compare l'action d'un médicament à celle d'une couleur (avec ses deux groupes chromophore et chromogène) et remarque l'existence de groupes amidés libres, d'une part dans l'atoxylet ses dérivés monoacétylé (arsacétine) et monobenzoïlé, tous les trois actifs, d'autre part chez les couleurs de benzidine actives et la parafuchsine. Pour Nierenstein, le groupe amidogène joue le même rôle que le groupe chromogène dans une couleur.

La découverte de l'arsénophénylglycine (où un H des NH^ est remplacé par le radical acétique) et du salvarsan (qui renferme deux NH-), particulièrement actifs, renforce évidemmentla thèse que nous venons d'exposer.

Nicolle et Mesnil faisaient remarquer d'autre part que les analogies bien connues de l'arsenic et de l'azote (N représentant, en dernière analyse, le centre d'énergie de NH^) étaient aussi à considérer

I. Nierenstein, Ann. of trop. Med. a. Paras., t. Il, 1908, p. 241).

(surtout en ce qui concerne les arsenicaux inorganiques) , et qu'elles suggéraient des recherches nouvelles avec les composés du phosphore et de l'antimoine ; nous avons vu que leur prévision s'était réalisée en ce qui concerne ce dernier élément.

En examinant, dans un autre paragraphe, sous quelle forme les médicaments efficaces agissent sur les trypanosomes, lious aurons l'occasion de serrer de plus près la question du mode d'action des arsenicaux. On peut toutefois ajouter dès maintenant que, d'après Ehrlich, certains arsenicaux doivent leur action particulièrement énergique à ce qu'ils ont plus d'un groupe d'attaque pour les trypanosomes ; par exemple : l'arsénophénylglycine agirait par. son arsenic et par son groupement acétique; les trypanosomes présenteraient un récepteur pour chacun de ces groupements.

Rapport delà dose thérapeutique et de la dose toxique. — Ehrlich a insisté sur ce fait que la chimiothérapie est une méthode de traitement inférieure à la sérothérapie spécifique. Gela tient particulièrement à ce que les médicaments chimiques ne sont pas seulement toxiques pour les microbes, mais encore pour l'organisme hôte. Il a désigné ces 2 propriétés sous les noms de parasitropie et d'orffanotropie. La parasitropie d'un médicament doit être supérieure à son organotropie ; et, toutes choses égales d'ailleurs, le rapport entre la dose thérapeutique et la dose minima toxique pour l'organisme doit être une fraction de l'unité, aussi petite que possible.

En ce qui concerne la dose minima toxique, il faut savoir qu'en règle générale elle est plus élevée pour un animal sain que pour un animal trypanosomé.

Nous avons déjà fait ressortir qu'un des plus graves inconvénients de l'acide arsénieux est que la dose thérapeutique est très voisine de la dose toxique. Le rapport n'est guère inférieur à 1. Ce fait rend l'acide arsénieux difficile à employer; car, en pareil cas, il faut se méfier des sensibilités individuelles, des idiosyncrasies; et il arrive toujours que, pour un certain nombre de malades, la dose thérapeutique est une dose toxique. Il s'en suit que, malgré de réelles qualités (nous verrons que les trypanosomes ne deviennent jamais résistants à 1 acide arsénieux), ce médicament est peu en faveur.

Avec l'atoxyl, on a plus de marge; le rapport en question est inférieur à 1/2. On peut donner ce médicament sans craintes sérieuses pour l'état général.

Avec l'arsénophénylglycine, le rapport est encore notablement plus faible, au moins pour les petits animaux de laboratoire. Mais ici intervient une autre considération, c'est que le rapport, pour un médicament, varie suivant l'espèce animale. L'arsacétine, sur laquelle on avait fondé des espérances en raison de sa faible toxicité pour les souris et de la petitesse du rapport, a causé des désillusions,

car il s'est montré aussi toxique pour Ihomme que l'atoxyl.

L'arsénophénylglycine présente un inconvénient du même ordre, C'est ainsi que, chez le cheval, la dose toxique n'est guère supérieure à la dose efficace (Schilling, Stronget Teague). Dans ces conditions, si l'on veut sauver des équidés trypanosomés, il faut se résignera en tuer une certaine proportion par intoxication.

Il n'en est heureusement pas ainsi pour l'homme ; il peut recueillir un bénéfice certain de l'injection de ce médicament, qui a des propriétés stérilisantes particulièrement remarquables.

Un autre point à envisager, c'est que la toxicité d'un médicament peut varier, et pour le parasite et pour l'organisme, quand il est donné d'une façon répétée. Nous examinerons, dans un paragraphe spécial, la question de l'habitude des trypanosomés aux médicaments et nous ne parlerons ici que de l'accoutumance de l'organisme.

Certains médicaments, comme l'atoxyl, paraissent être supportés indéfiniment; et c'est là un grand avantage. A côté de son action spécifique sur les trypanosomés, l'atoxyl a dailleurs un effet tonique très appréciable.

C'est au contraire un des graves inconvénients de l'arsénophénylglycine auquel l'organisme se sensibilise rapidement. C'est avec un médicament pareil qu'il faut de toute nécessité « frapper fort et frapper vite '•>.

Cette sensibilité à l'arsénophénylglycine se manifeste surtout pour la peau. Alt, qui a employé le premier ce médicament chez l'homme, a découvert une méthode très ingénieuse pour mettre en évidence cette hypersensibilité : il procède à une ophtalmo-réaction ou une cutiréaction avec une solution du composé.

Cette sensibilité localisée est aussi à considérer à côté de la sensibilité générale. C'est ainsi qu'un des graves inconvénients de l'atoxyl réside dans son action élective sur le nerf optique. Son emploi a déterminé un certain nombre de cas de cécité, presque toujours définitive.

Il faut noter enfin, comme se rattachant à la question de la variabilité du rapport avec l'espèce animale, que la classe des Carnivores (chiens et chats) est particulièrement sensible aux arsenicaux, et en particulier à l'atoxyl. Il est à peu près impossible de guérir ces animaux, en raison de leur grande sensibilité à ces médicaments.

Mode d'administration des médicaments. — Dans la pratique, surtout la pratique vétérinaire, on a tendance à donner les médicaments par voie buccale; au laboratoire, on donne toujours la préférence à l'injection sous-cutanée. A la vérité, chaque mode d'introduction a ses avantages et ses inconvénients qui varient avec le médicament.

La voie buccale est à recommander dans le cas de médicaments peu solubles et peu toxiques, qui doivent être absorbés en assez

grande quantité. C'est le cas, par exemple, pour l'orpiment, le tryparosane. Ehrlich conseille depuis longtemps de faire manger aux animaux des cakes, auxquels on a incorporé une quantité déterminée de la substance à expérimenter.

Mais la voie buccale n'a pas la sûreté ni la précision des voies sous-cutanée et intraveineuse. On n'est jamais exactement sûr de la quantité ingérée, ni de celle utilisée par l'organisme. Il y a des différences dans le pouvoir absorbant de celui-ci.

La voie sous-cutanée est excellente pour les substances bien solubles et non irritantes. C'est ainsi que l'atoxyl et ses dérivés immédiats sont très bien supportés par cette voie et produisent des effets supérieurs à ceux que l'on obtient par l'absorption stomacale. Malheureusement, on ne peut guère utiliser cette voie pour d'autres médicaments. On a déjà quelques difficultés avec larsénophénylglycine et l'acide arsénieux. On ne peut songer à inoculer les émétiques et d'une façon générale les composés d'antimoine sous la peau . La faible solubilité des couleurs de benzidine est aussi un grave écueil dans leur emploi.

On a donc été amené à songera la voie intraveineuse. Pour ce qui concerne en particulier les émétiques, c'est la seule voie d'introduction utilisable; et encore convient-il de veiller à ce que le liquide passe dès les premières gouttes dans la veine. On a reconnu aussi que cette voie est à conseiller dans le cas de l'arsénophénylglycine et qu'il n'y a que des avantages à l'employer pour l'atoxyl. LeS' syphiligraphes sont maintenant d'accord pour utiliser la même voie pour le salvarsan.

Enfin, disons, pour être complets, que l'absorption par la peau sous forme de pommade ou d'onguent a aussi été essayée par quelques observateurs. L'efficacité de ce mode d'administration est notablement inférieure à celle des autres.

Ces divers modes d'introduction des médicaments peuvent être employés simultanément et faciliter ainsi diverses associations. C'est aiiisi que Lôffler et Rûhs (/. c), pour traiter leur cobayes naganés, ont eu recours à des frictions, sur la peau rasée, avec une pommade à l'acide arsénieux, à l'absorption par la bouche du môme médicament, et enfin à l'injection d'atoxyl sous la peau.

Variations d'action des médicaments avec l'espèce animale. — Pour la recherche et l'essai des médicaments actifs contre les trypanosomes, on s'adresse naturellement aux animaux de laboratoire, et en particulier aux rongeurs ; chaque espèce a ses avantages et ses inconvénients.

Les souris et les rats ont cet avantage de présenter, avec la plupart des virus, des infections aiguës, à évolution fixe. Les moindres variations dans cette marche de l'infection sont donc faciles à noter.

198 TRYPANOSOMES ET TUYPANOSOMIASES

S'il s'agit de ïessai de nouveaux médicaments, la souris est l'animal de choix, car Tinfection y étant relativement facile à guérir, on pourra avoir toute une gamme d'action allant de 0 jusqu'à la survie indéfinie de l'animal. S'il s'agit au contraire de Vétiide de médicaments, qu'on sait déjà être actifs, le rat est préférable en ce sens que l'infection y est plus difficile à vaincre; il en résulte que les comparaisons que l'on est amené à établir entre médicaments déjà classés comme ayant une valeur réelle, y gagnent en précision. Breinl et Nierenstein recommandent cet animal.

Mais, devant un pareil problème, point n'est besoin d'employer un animal chez lequel la marche de la maladie est aiguë et régulière. On peut aussi bien s'adresser à des animaux, comme le cobaye, le lapin et le chien, chez lesquels la maladie évolue plus lentement et, circonstance qui mérite d'être appréciée, sous une forme qui rappelle plutôt la trypanosomiase des animaux domestiques et de l'homme.

Des 3 espèces citées, le cobaye est celle qui convient le mieux. Le chien est plus difficile à manier; dans la plupart des laboratoires, on ne peut en avoir beaucoup à la fois; de plus, sa sensibilité aux arsenicaux, en particulier à l'atoxyl, fausse les résultats. Le lapin présente toujours très peu de parasites dans la circulation; d'où difficulté pour apprécier au jour le jour les bénéfices d'une médication; de plus, d'après Ehrlich, les infections du lapin sont guéries assez facilement.

Pour ce qui concerne les infections à Tr. gambiense,i\ est indiqué d'employer les singes, macaques et cercopithèques, en raison de leur parenté avec l'espèce humaine.

Après des essais judicieux, couronnés de succès, d'un médicament sur une espèce de laboratoire, peut-on conclure à son efficacité chez les animaux domestiques infectés par la même espèce de trypanosomes, ou chez l'homme? Non, et c'est un fait qu'Ehrlich, le premier, a bien mis en évidence, c'est qu'on ne pouvait conclure d'une espèce animale pour une autre espèce. Cela tient à deux raisons : d'abord à la différence avec laquelle les espèces réagissent au même médicament (nous avons déjà traité de cette question), puis à la façon différente dont les typan. sont touchés suivant l'espèce. Tel médicament, très actif sur la trypanosomiase d'une espèce, le sera notablement moins sur celle d'une autre. L'orpiment, l'acide arsénieux, si actifs chez le cobaye surré (surtout en association avec l'atoxyl), chez le cheval surré, ne permettent pas de guérir la même trypanosomiase chez le chameau.

L'arsacétine, si remarquable dans le traitement des souris, n'offre aucune supériorité sur l'atoxyl chez le singe et chez l'homme.

Ces exemples pourraient être multipliés.

Variations d'action des médicaments avec l'espèce de trypanosoMES. — Dès son premier travail, en collaboration avec Shiga, sur la chimiothérapie des trypanosomiases, Ehrlich avait noté que le trypanrot qui guérit une assez forte proportion de souris cadérées par une seule injection, agit moins bien sur le nagana des souris.

De nombreux exemples sont venus depuis illustrer cette variation de l'action des médicaments avec l'espèce animale. Dans leur étude d'ensemble sur les couleurs de benzidine, Xicolle et Mesnil ont été frappés de ce fait que l'ordre d'activité de leurs bonnes couleurs cesse d'être le même quand on passe du traitement du nagana à celui du caderas, ou du surra, ou des infections à Tr. gambiense. Sous leurdireclion,Wenyon* ayant étudié le traitement des infections à Tr. dimorphon des souris, une opposition très nette est apparue entre les médicaments actifs sur ce trypan. et ceux qui agissent sur le Tr. gambiense. Pour cette espèce, les meilleures couleurs de benzidine sont les couleurs bleues ou violettes et, au premier plan, la couleur Ph (afridol violet); les couleurs rouges (telles que le trypanrot et le rouge a) sont nettement moins actives (Mesnil, Nicolle et Aubert). Pour le Tr. dimorphon, ce sont les couleurs rouges que nous venons de citer qui agissent, amenant, à la suite d'une seule intervention, une certaine proportion de guérisons chez les souris, alors que les couleurs bleues sont à peu près sans action.

D'autre part, l'atoxyl, qui est le meilleur médicament dans les infections à Tr. gambiense (Mesnil, Nicolle et Aubert), a une action très faible dans celles à Tr. dimorphon (VVenyon, Laveran), et nulle dans celles à Tr. congolense (Laveran).

Laveran -, qui a étudié comparativement le traitement des infections à Tr. dimorphon et à Tr. congolense des cobayes, a noté que l'orpiment, peu actif pour les premières, est très efficace dans les secondes.

L'émétique a une action très variable suivant l'espèce de trypan. Mesnil et Brimont l'ont vu guérir presque toutes les souris surrées ou dourinées alors qu'avec les souris naganées, la rechute est la règle.

Ehrlich a fait remarquer qu'il ne fallait pas trop se presser de tirer des conclusions de ces constatations au sujet des distinctions spécifiques, qu'une même espèce peut être, suivant les circonstances, ou très influençable par les médicaments, ou bien plus ou moins résistante ; et il cite, à l'appui, 2 races de nagana, l'une debilis, l'autre tenax, ainsi nommées d'après la façon dont elles se comportent visà-vis des médicaments.