VII. — PRIX SUR L'ACIDE RACEMIQUE

Rapport présenté par M. Grassi à la Société de pharmacie de Pari au nom de la Commission des pri.r(l).

L'acide racémique a été découvert à Thann, par M. Résiner, vers 1820. Dans les travaux assez nombreux dont il fut l'objet, on le regarda généralement, sans qu'aucune preuve fût donnée à l'appui, comme existant tout formé dans le tartre des raisins des Vosges. C'était une simple présomption tirée de la position de la fabrique où il avait été découvert. L'on croyait aussi que cet acide n'avait pas cessé d'apparaître dans la fabrique de Thann; il n'en était rien cependant : on ne l'avait pas revu depuis l'époque de sa découverte. Cette circonstance devait frapper et frappa vivement l'attention des chimistes ; l'acide racémique est en effet un produit fort intéressant, il est un isomère de l'acide tartrique. Les deux acides ont la même origine; l'acide tartrique est extrait du tartre des vins; c'est dans un traitement de tartre que l'acide racémique a été obtenu. Les deux acides ont exactement la même composition, et l'identité se conserve jusque dans les combinaisons salines, semblables dans leur composition, distinctes dans leurs propriétés; ce sont les mêmes éléments réunis de manière à former deux molécules différentes. La polarisation circulaire est venue confirmer le fait, car tandis que l'acide tartrique dévie à droite le plan de polarisation, l'acide racémique est dépourvu de la puissance rotatoire. De plus, M. Pasteur, pénétrant plus avant dans leur constitution, a fait voir que l'acide racémique pouvait se dédoubler en deux acides différents. Si l'on sature, par exemple, des poids égaux d'acide racémique par la soude et l'ammoniaque, et que l'on mêle les dissolutions neutres de ces deux racémates, on obtient un racémate double qui cristallise facilement. Mais en examinant ces cristaux, on en voit de deux sortes : les uns hémièdres à droite, les autres hémièdres à gauche; il y a donc deux racémates doubles. Les cristaux hémièdres à droite dévient à droite le plan de polarisation, tandis que ceux qui sont hémièdres à gauche ont un pouvoir rotatoire vers la gauche.

Ce sel double de soude et d'ammoniaque et celui de soude et de potasse sont les seuls qui présentent ce dédoublement singulier.

Si maintenant l'on traite séparément chacun de ces groupes de cristaux pour en obtenir l'acide correspondant, on obtient avec le sel hémièdre à

1. Journal de pharmacie et de chimie, '■'■' sêr., XXIV, 1853. p. 387-392.

droite un acide identique avec l'acide tartrique que l'on désigne, vu son origine, sous le nom d'acide dextro-racémique. — Les cristaux hémièdres à gauche donnent un acide qui dévie à gauche la lumière polarisée et qui reçoit le nom d'acide lévo-racémique.

Entre l'acide dextro-racémique et l'acide lévo-racémique, il est impossible d'assigner d'autres différences que celle de l'hémiédrie de leurs cristaux et du sens de la déviation du plan de polarisation. Angles des faces, aspect physique, solubilité, poids spécifique, propriétés chimiques, composition, tout se ressemble dans ces deux acides, mais la forme cristalline de l'un est la symétrique de l'autre; ils sont comme la main droite et la main gauche; un cristal d'acide tartrique ou dextro-racémique placé devant une glace, produit une image qui donne exactement la forme cristalline de l'acide lévo-racémique. De plus, l'un dévie à droite, et l'autre à gauche de la même quantité, le plan de polarisation, de telle sorte que l'action nulle de l'acide racémique sur la lumière polarisée résulte de la neutralisation de deux pouvoirs égaux et de sens contraire.

D'après ce qui précède, on voit qu'il était très intéressant de rechercher si l'acide racémique existe tout formé dans le tartre de certaines localités, ou si c'est un produit artificiel ; enfin si l'acide tartrique peut se transformer en acide racémique.

C'est pour atteindre ce but que la Société de pharmacie a voulu décerner un prix de 1.500 francs à l'auteur du mémoire où se trouveraient résolues les deux questions suivantes :

Existe-t-il des tartres qui contiennent l'acide racémique tout formé?

Déterminer les circonstances dans lesquelles l'acide tartrique pourrait être transformé en acide racémique.

Un seul candidat se présente au concours, c'est M. Pasteur. Comme on a pu le voir par ce qui précède, ce chimiste distingué s'était déjà beaucoup occupé de ces questions, et l'Académie des sciences, qui plaçait une juste confiance dans son habileté, lui avait alloué les fonds nécessaires pour terminer ses recherches.

La Société a reçu de M. Pasteur deux notes dilférentes : l'une imprimée, relative à l'origine de l'acide racémique ') : l'autre, manuscrite, donne le moyen de transformer l'acide tartrique en acide racémique (2). — Nous allons les examiner successivement.

M. Pasteur s'est mis en rapport avec plusieurs fabricants d'acide tartrique, il a visité un grand nombre de fabriques et a recueilli de la sorte des renseignements qui lui ont permis de résoudre complètement la question de l'origine de l'acide racémique. — Que l'on se figure de grandes cuves en plomb couvertes d'une cristallisation, en croûte épaisse, d'acide tartrique en gros cristaux et, dans les cavités que forment leurs parties saillantes, de petits cristaux aiguillés, se détachant on blanc sur les volumineux cristaux limpides d'acide tartrique, et l'on aura une idée de la manière dont apparaît l'acide racémique dans les fabriques d'acide tartrique de Saxe. On dirait

1. Voir p. 242 ;'i 349 du présent volume : Notice sur l'origine 'le l'acide racémique.

2. Cotte Note a été publiée dans les Comptes rendus de l'Académie des sciences, séance du 1" août 1853, XXXVII. p. HS-1G6. Voir p. 258-262 du présent volume. [Notes de l'Edition, i

que l'acide tartrique est recouvert d'une cristallisation de sel d'étain. L'acide racémique apparaît donc en très petite quantité, tandis qu'en 1820, M. Kestner en avait obtenu de telles masses, qu'il l'avait expédié par centaines de kilogrammes. Or, depuis cette époque, le mode de fabrication n'a pas cbangé ; la seule différence à noter, c'est que M. Kestner se sert maintenant de tartres demi-raffinés, tandis qu'à cette époque, en 1820, il employait des tartres bruts venant de Naples, de Sicile et d'Oporto. Cette circonstance donne à penser que l'acide racémique existe tout formé dans les tartres bruts et qu'il reste dans les eaux mères, le racémate de chaux étant soluble dans le bitartrate de potasse; cette prévision s'est confirmée.

Dans la fabrique de M. Nach, ces cristaux d'acide racémique ne se sont montrés que depuis un an environ, et depuis deux ans il opère avec des tartres bruts d'Autriche. Jamais auparavant, en employant des tartres demiraffinés, l'acide racémique ne s'était montré.

Même observation dans la fabrique de M. Sevbel. On a cessé depuis deux ans d'employer des tartres demi-raffinés et, l'hiver dernier, se sont montrés les cristaux d'acide racémique. M. Sevbel se sert de tartres de Hongrie et de Stvrie ; il résulte de ces observations que les tartres bruts d'Autriche, de Hongrie et de Stvrie renferment de l'acide racémique tout formé, car il est évident que si cet acide était un produit artificiel, il se serait toujours montré dans une même fabrique qui n'a pas changé son mode d'opérer, mais qui a seulement changé la qualité des tartres qu'elle emploie. De plus, les tartres bruts d'Autriche doivent contenir cet acide en moindre quantité que ceux de Naples, puisque ceux-ci, déjà demi-raffinés, en contiennent encore.

M. Kestner tire depuis plusieurs années ses tartres de l'Alsace et de la Bourgogne; ils sont employés bruts et ne donnent pas d'acide racémique. Il faut en conclure qu'ils n'en contiennent pas ou qu'ils en contiennent une très petite quantité, qui reste dans les eaux mères.

M. Kestner, qui a eu l'honneur de découvrir l'acide racémique et que cette question intéresse particulièrement a mis en fabrication, sur la demande de M. Pasteur, des tartres bruts de Toscane, et déjà à la troisième cristallisation l'acide racémique s'est montré. De plus, il a fait traiter à part une certaine quantité de tartrate de chaux provenant de la précipitation des eaux mères d'une fabrique qui a liquidé et qui opérait avec des tartres de Saintonge ; il a obtenu ainsi plusieurs kilogrammes d'acide racémique.

M. Seybel a fait la même opération sur des eaux mères de plusieurs années de fabrication et s'est procuré de la sorte une assez grande quantité d'acide racémique.

Tous ces faits démontrent d'une manière irrécusable que l'acide racémique est un produit naturel, et qu'il existe dans les tartres bruis de Naples, de Sicile, d'Oporto, d'Autriche, de Hongrie, de Stvrie, et dans ceux de plusieurs contrées de la France.

La seconde note de M. Pasteur est manuscrite.

11 a eu le bonheur de transformer l'acide tartrique en acide racémique et de produire en outre l'acide tartrique neutre, c'est-à-dire l'acide tartrique n'agissant pas sur la lumière polarisée comme l'acide racémique,

DISSYMÉTRIE MOLECULAIRE '.71

mais ne pouvant pas comme lui se dédoubler en acides racémiques droit et gauche.

M. Pasteur ne fait qu'indiquer ce dernier fait et ne s'occupe que de la question posée par la Société de pharmacie.

Pour transformer l'acide tartrique en acide racémique, il suffit de maintenir pendant plusieurs heures à une température élevée le tartrate de cinchonine. Ce sel se préparc facilement en dissolvant deux parties de cinchonine dans une solution bouillante d'une partie d'acide tartrique. Parle refroidissement de la liqueur, il se forme une cristallisation abondante de tartrate de cinchonine. Si l'on porte ce sel dans un bain d'huile, à une température successivement croissante, il perd d'abord toute son eau de cristallisation vers 100°; un peu au delà il entre en fusion et sa base éprouve alors une transformation rapide extrêmement curieuse. Après deux heures environ d'exposition à 130°, toute la cinchonine se trouve changée en une nouvelle base, à laquelle M. Pasteur donne le nom de cinchonicine. Jusque-là l'acide tartrique est encore intact, mais si l'on continue d'élever la température et qu'on la maintienne quatre ou cinq heures vers 170°, en opérant sur 400 grammes de sel, l'acide tartrique se trouve partiellement transformé en acide racémique.

Pour extraire cet acide de la masse résineuse noire restée dans la fiole, on brise celle-ci, on traite par l'eau bouillante qui fluidifie la matière, et dans la liqueur refroidie et filtrée on ajoute du chlorure de calcium. Après quelques instants, il se forme un dépôt de racémate de chaux, entraînant avec lui un peu de matière colorante et dont il est facile d'extraire ensuite l'acide racémique en déplaçant la chaux par l'acide sulfurique.

M. Pasteur a constaté par des épreuves très précises que l'acide racémique ainsi obtenu était complètement identique pour toutes les propriétés physiques et chimiques avec l'acide racémique naturel, et qu'il se dédoublait comme ce dernier en acide tartrique droit ri acide tartrique gauche, lesquels montrent des pouvoirs rotatoires égaux et de sens contraires dans leurs combinaisons avec la base.

Messieurs, il ressort clairement de cette analyse que M. Pasteur a complètement résolu les deux questions mises au concours par la Société de pharmacie et nous n'hésiterions pas à vous demander de lui accorder le prix de 1.500 francs, si une considération particulière ne devait avant vous être présentée.

Comme nous avons eu l'honneur de vous le dire en commençant, l'une des deux notes de M. Pasteur a déjà été publiée et se trouve imprimée dans le compte rendu de la séance du 3 janvier 1853 de l'Académie des sciences.

Dans la stricte acception du programme, on n'admet au concours que les mémoires qui n'ont pas été livrés à la publicité. Cependant, il faut le dire, une circonstance plaide en faveur de M. Pasteur. Il avait été chargé par l'Académie des sciences de s'occuper de la question intéressante de l'origine de l'acide racémique et, pour répondre dignement à sa confiance, il a dû publier immédiatement le résultat de ses recherches.

Aussi votre Commission a pensé qu'elle pouvait écarter ce défaut de forme. Elle a cru que la Société de pharmacie, qui, dans son noble désir de concourir a l'avancement des sciences, consacre généreusement chaque

année une partie de ses ressources à créer des prix destinés à exciter l'émulation des travailleurs, se montrerait satisfaite de voir le but atteint et ses intentions bien remplies. C'est dans cet espoir que votre Commission vient, avec confiance, vous proposer d'accorder à M. Pasteur, professeur de chimie à la Faculté des sciences de Strasbourg. le prix de 1.500 francs proposé pour la résolution des deux questions relatives à l'origine et à la production artificielle de l'acide racémique.

VIII. — LA ROYAL SOCIETY OF LONDON DÉCERNE A M. PASTEUR LA MÉDAILLE DE RUMFORD (')

The Président, Lord YVrottesIey :

The Rumford Medal lias been awarded to M. Pasteur for his discovery ol the nature of racemic aeid, and its relations to polarized light.

Chemists had long been acquainted with a peculiar acid, racemic or paratartaric acid, which had the same composition as tartaric acid, and the same saturating power, and resembled it in its properties in a very remarkable manner. Yet the two acids were not identical, and the cause of their dilTerence, notwithstandine their close aereement, remained a

mystery. The resemblance between the two acids had been rendered still more striking on a comparison of the physical characters of their salts ; for their crystalline forms were the same, their spécifie gravities the same, their double refraction the same. Yet the solutions of the tartrates rotated the plane ol polarization of polarized light, while those of the racemates were inactive.

In a carel'ul scrutiny of the crystalline forms of the tartrates, M. Pasteur was led to recognize the almost universal présence of hemihedral faces, of such a character that the two hemihedral forms which together make up the holohedral , were " dissymmetric ", that is , could not be superposed on each other, but each could be superposed on the image of the other in a mirror. Sometimes the hemihedrism was indicated merely by the greater development of one pair ol' faces than of another pair. A hemihedrism of such a character that the two hemihedral forms were distinguished by right-handedness and left-handedness, seemed to be associated with the rotatory power of the solutions of the tartrates. If so, the crystals of the racemates might be expected not to exhibit the character of right-or left-handedness, since their solutions were known to be inactive on polarized light. Accordingly, on forming several of the racemates, and carefully examining the crystals, M. Pasteur foiind that the hemihedrism which had been observed in the tartrates was wanting in the racemates.

Thèse patient and laborious rescarches in pursuit ni truth were presently rewarded with an unexpected and brilliant discovery. On examining the crystals obtained in an attempt to form the double racemate

1. Proceedinys nfthe Royal Society ofLondon. December 1, 1856, VIII, 1857, i> 254-257.

of soda and ammonia, M. Pasteur observed that the crystals were hemihedral, and of two kinds, which differed only as to right-handedness and left-handedness : the one kind, which for distinction's sake may be called right-handed, absolutely agreeing with the corresponding double tartrate, the other with the image of the tartrate in a mirror. On

separating the crystals ol the two kinds mechanically, and dissolving them apart, the solution of the right-handed crystals was found to rotate the

plane of polarization of polarized light right-handedly, like a solution of the tartrate, that of the left-handed crystals left-handedly. Thèse solutions vielded on evaporation, the one onlv right-handed, the other only lefthanded crystals. The crystals of the two salts were purifîed by recrystallization, their acids isolated, and the chemical, optical, crystaljographic and pyroelectric properties of the acids themselves or their salts or solutions carefullv compared. A like comparison was institutcd between thèse acids and the well-known tartaric acid. The acid obtaincd from the righthanded crystals proved.to be absolutelv identical with tartane acid in ail its properties, that obtained from the left-handed crystals proved to be identical, so to speak, with the image of tartaric acid in a mirror, the two acids absolutelv agreeing in ail their properties except as to righthandedness and left-handedness. Where the one acid vielded crystals hemihedral right-handedly, the other vielded crystals similar, except that they were hemihedral left-handedly ; where the one yielded a solution rotating the plane of polorization right-handedly, the other yielded a solution rotating it left-handedly to the very saine amount, and with the very same peculiar dispersion of the colours. On mixing equal quantities of the acids from the right-handed and left-handed crystals, racemic acid was reproduced.

Stimulated by this remarkable discovery, M. Pasteur lias continued his labours in the same direction, and the results which be bas since obtained are given in a séries of papers published in the "Annales de chimie" and extending nearly to the présent time.

llitherto no "active" substance (i. e. one whose solution has the power of rotating the plane of polarization ol polarized light) has been obtained artificially from inactive substances, except in the case of the splitting up, or at least séparation, of racemic acid into a right-handed and a left-handed substance ; and this law seems worthy of the attention of chemists who attempt the artificial formation of the organic alkaloids. This law would bave been violated had two acids which chemists had obtained from fumaric acid, an inactive substance, and which appeared to be identical with aspartic and malic acids respectively, been really so. But M. Pasteur found that thèse acids were inactive, unlike aspartic and malic acids, from which they also differed in some other respects.

The two acids obtained from racemic acid were found to be identical in their properties (except as to right-handedness and left-handedness) so l<>'iif as they were mixed or combined with inactive substances only, but M. Pasteur found that this is no longer the case when they are combined with active substances, as for example the organic alkaloids, in which case the salts obtained differ widely in solubility, crystalline form, etc.

It is to tlie stimulus afforded by tlie investigations of M. Pasteur tliat we must ascribe tlie more récent discovery by M. Marbach, thaï several crystals belonging to the eubieal System possess tlie power of rotating the plane of polarization. Tlms M. Pasteur's original discovery lias already begun to bear fruit in discoveries made by others.